Prédisposition aux pathologies auto-immmunes : Les hommes ne manquent pas « d’Aire »

Abstract

Les maladies auto-immunes sont un groupe d’environ 80 pathologies différentes affectant 5 à 8 % de la population. Elles sont dues à un dysfonctionnement du système immunitaire au niveau de la tolérance thymique. Le thymus est le site d’éducation des lymphocytes T. Cet apprentissage repose sur des interactions entre les lymphocytes T et les cellules épithéliales thymiques (CET) qui expriment les protéines spécifiques de tissus périphériques. Ce mécanisme complexe est appelé tolérance centrale. Les maladies auto-immunes présentent, pour la majorité d’entre elles, une forte prévalence féminine. La comparaison des transcriptomes thymiques de femmes et d’hommes met en évidence des différences d’expression des protéines spécifiques de tissus périphériques. Dans le thymus, l’expression de ces protéines est contrôlée par le modulateur de transcription AIRE (autoimmune regulator). Une analyse translationnelle de la relation entre le sexe, les hormones et AIRE, dans des modèles cellulaires humains et murins, montre qu’après la puberté, ce facteur est moins exprimé chez la femme que chez l’homme. Les estrogènes induisent une augmentation du nombre de sites de méthylation au niveau du promoteur de Aire réprimant ainsi son expression. À partir de la puberté, les femmes auraient une efficacité diminuée du processus de tolérance centrale, ce qui entraînerait un accroissement des cellules autoréactives et de leur susceptibilité aux maladies auto-immunes. Ces observations nous amènent à nous interroger sur les effets d’une exposition croissante aux perturbateurs endocriniens, molécules estrogen-like qui, en diminuant l’expression de AIRE, conduiraient à une augmentation de la fréquence des maladies auto-immunes.

Autoimmune diseases are a group of about 80 different diseases affecting 5-8% of the population. They are due to a deregulation of the immune system that attacks specific molecules and/or cells in the body. The thymus is the school of T cells that must be able to react to foreign molecules penetrating into the body. This education process is mediated by interactions between T cells and thymic epithelial cells (TEC) that express specific proteins of the peripheral tissues (TSA, “tissue-specific antigen”). This complex mechanism is called central tolerance. Most of the autoimmune diseases display a common feature : women are more susceptible to these diseases than men. Since the thymus is the main organ of central tolerance, we conducted a comparative study of thymic transcriptome of women and men. Our data revealed sex-associated differences in the expression of TSAs that are controlled by the autoimmune regulator (AIRE), a key factor in central tolerance. By studying human and murine cell models, we analyzed the relationship between gender, hormones and AIRE. Our work shows that AIRE is less expressed in women than in men after puberty. Furthermore, we show that estrogen induces decreased thymic AIRE expression by epigenetic modifications through increased number of methylation sites within the AIRE promoter. Consequently, these data suggest that from puberty, women have a reduced effectiveness of central tolerance process, leading to increased number of autoreactive lymphocytes, and as a result, increased susceptibility to autoimmune diseases. Together, these data may question the impact of exposure to “estrogen-like” molecules on the growing incidence of autoimmune diseases.