Interaction entre facteurs d’environnement et fonds génétique dans le diabète de type 2 : L’apport des modèles animaux

Abstract

On ne connaît pas la part des facteurs génétiques par rapport aux facteurs d’environnement dans l’inégalité des sujets obèses face au risque de développement d’un diabète de type 2 (DT2). Des modèles ont été mis au point chez le rongeur pour essayer de comprendre comment un stress métabolique prolongé pouvait retentir différemment sur l’équilibre glycémique en fonction du fonds génétique. Un retard de croissance in utero, consécutif à un régime hypocalorique chez la ratte gravide, provoque une altération profonde du développement insulaire, aboutissant à l’âge adulte à un diabète et à un déficit insulinique. Le diabète induit expérimentalement chez le rongeur entraîne une hyperglycémie et une hyperinsulinémie fœtales liées à une accélération de la maturation du pancréas endocrine, responsable du DT2 à plus long terme. Ainsi, l’altération de l’environnement métabolique fœtal constitue un facteur de risque de diabète à l’âge adulte. Des souches de souris normales ayant des fonds génétiques différents expriment des réponses très variées à un régime hyperlipidique, allant de la résistance totale aux conséquences délétères du régime au développement d’une obésité et d’un diabète. L’inadaptation de la cellule β à la demande accrue en insuline semble être au centre du processus pathogène, et une notion nouvelle apparaît, la génétique nutritionnelle, qui étudie l’influence des nutriments sur l’expression des gènes.

The respective roles of predisposing genetic factors and environmental factors in the development of type 2 diabetes (T2D) in obese subjects is poorly documented. Rodent models have been set up in an attempt to better understand of the differential effect of a prolonged metabolic stress induced by a high fat diet on glycaemic control according to the genetic background. In utero growth retardation resulting from a hypocaloric diet in pregnant rats induces a dramatic alteration of the development of islet cells leading to diabetes and insulin secretory defects in adult age. Experimentally induced diabetes in rodents results in hyperglycaemia and hyperinsulinemia in the fetus related to accelerated endocrine pancreas maturation responsible for the onset of diabetes in the adult. Deranged metabolic environment during fetal life may therefore further contribute to the onset of diabetes in the adult. Normal mouse strains with different genetic backgrounds show a wide range of responses to a high fat diet, with strains resistant to the diet and other more or less sensitive to the diet, the most sensitive exhibiting obesity diabetes and, insulin deficiency. The inability of the β cell to respond to the increased insulin demand related to insulin resistance seems to be pivotal in the pathophysiologic process and a new notion is emerging: “nutritional genetics” which studies the influence of nutrients on gene expression