Les facteurs génétiques dans l'étiologie de la maladie d'Alzheimer.

Abstract

La maladie d'Alzheimer a un déterminisme très hétérogène. Dans les rares cas, à début précoce et à transmission autosomique dominante, trois gènes sont impliqués: le premier, localisé sur le chromosome 21, code pour la protéine précurseur de l'amyloïde, le deuxième, sans doute le plus fréquemment en cause, est situé sur le chromosome 14 et code pour la préséniline 1; le troisième code pour la préséniline 2, et est localisé sur le chromosome 1. L'existence d'un quatrième locus contenant un gène majeur est vraisemblable. A côté de ces gènes à transmission dominante, d'autres gènes sont des facteurs de risque pour la maladie; on a trouvé une association forte entre la maladie d'Alzheimer et l'allèle e4 du gène codant pour l'apolipoprotéine E. TI est encore trop tôt pour proposer un mécanisme pathogénique unique impliquant l'ensemble de ces gènes. Cependant, il est probable que l'action de plusieurs d'entre eux s'intègre dans le cadre de la cascade amyloïdergique, aboutissant à la constitution des plaques séniles et des lésions et symptômes associés.

The genetic determinism of Alzheimer's disease (AD) is heterogeneous. Autosomal dominant forms of the disease involve the amyloid precursor protein (APP) gene located on chromosome 21, the presenilin-1 gene on chromosome 14 and the presenilin-2 gene on chromosome 1. Altogether these genes account for less than 20% of early-onset AD cases (onset before 60). APP mutations cause AD by altering the APP processing in a way that is amyloidergic. How mutations of presenilin-1 and -2 act to promote AD neuropathology is currently unknown. Besides these major genes, the apolipoprotein E (APOE) gene, located on chromosome 19, is also implicated in the diathesis of the disease. A strong association has been described between AD and the APOE epsilon4 allele. This allele is a risk factor for AD whatever the sex and the age. Cases bearing the epsilon4 allele have more deposition of amyloid beta peptide in brain than those who do not. APOEepsilon4 isoform could act as a molecular chaperone conforming soluble beta peptide into an insoluble amyloid form.