Vers une optimisation de la modulation du récepteur des œstrogènes dans le traitement hormonal de la ménopause

Abstract

Les femmes vivent désormais plus d’un tiers de leur vie après la survenue de la ménopause. Le déclin de la production d’œstrogènes endogènes au cours de cette période s’accompagne fréquemment de troubles fonctionnels qui affectent la qualité de vie. Ces symptômes peuvent être soulagés par un traitement hormonal (THM) initialement fondé sur l’administration d’œstrogènes conjugués équins (principalement aux États-Unis, par voie orale) ou d’un œstrogène naturel, le 17β-estradiol (en Europe, notamment par voie transdermique). Le récepteur des œstrogènes α (REα) relaye la majorité des effets physiologiques des œstrogènes. REα appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires. Il régule la transcription de gènes via ses fonctions activatrices (AF1 et AF2). Outre ces actions génomiques classiques, les œstrogènes peuvent aussi activer une sous-population de récepteurs REα présents à la membrane des cellules et ainsi induire des signaux rapides. Dans cette revue, nous résumerons l’évolution des THM depuis les débuts de la substitution hormonale jusqu’aux nouvelles molécules émergentes fondées sur une modulation sélective du REα. Nous décrirons également les progrès récents sur la compréhension des mécanismes d’action des œstrogènes, en détaillant les rôles respectifs des REα nucléaire et membranaire et les développements thérapeutiques possibles qui pourraient en découler.

Women now live more than a third of their lives after the onset of menopause. The decline in endogenous estrogen production during this period is accompanied by functional disorders that affect quality of life. These symptoms may be relieved by menopausal hormone therapy (MHT) initially based on the administration of equine conjugated estrogens (mainly in the United States, oral route) or the natural estrogen, 17β-estradiol (in Europe, transdermal route). Estrogen receptor α (ERα), but not ERβ, mediates most of the physiological effects of estrogens. ERα belongs to the superfamily of nuclear receptors and regulates the transcription of genes via its activation functions AF1 and AF2. In addition to these classical genomic actions, estrogens can activate a subpopulation of ERα present at the cell membrane and thereby induce rapid signals. In this review, we will summarize the evolution of MHTs in last decades, as well as treatments that use various selective estrogen receptor modulators (SERMs). Next, we will describe recent advances in the understanding of the mechanisms of estrogen action, in particular the respective roles of nuclear and membrane ERα as well as the potential implications for future therapies.