L’épissage des ARN pré-messagers : quand le splicéosome perd pied

Abstract

L’épissage des ARN pré-messagers est une étape obligatoire pour l’assemblage de la très grande majorité des ARN messagers chez les organismes eucaryotes. Chez l’homme, chacun des gènes donne naissance à au moins deux transcrits, avec une moyenne de 6 à 8 transcrits par gène. C’est l’établissement d’une continuité entre les exons consécutifs qui permet la lecture de la séquence servant de matrice à la machinerie de synthèse protéique. Néanmoins, l’épissage n’est pas univoque. Il admet des variantes, ou épissages alternatifs (EA), qui concourent à accroître la variabilité protéique, comblant ainsi en partie l’écart existant entre le nombre de gènes – 20 000 à 25 000 chez l’homme – et le nombre minimal de protéines synthétisées – au moins 100 000. En outre, bien que les EA relèvent souvent de besoins cellulaires spécifiques, un ensemble d’événements aberrants peut survenir et participer au développement de maladies génétiques ou de pathologies acquises comme les maladies neuro-dégénératives ou les cancers. Dans ces situations, les événements d’EA peuvent servir de marqueurs de ces états, voire de cibles potentielles pour des approches thérapeutiques visant à corriger les défauts. Dans cette Synthèse, nous allons rappeler les principaux mécanismes de régulation de l’épissage et de l’EA. Nous présenterons notamment le splicéosome, un macro-complexe ribonucléoprotéique constituant le cœur de la machinerie d’épissage, récemment identifié comme une cible privilégiée de mutations dans plusieurs pathologies. Nous discuterons de certains des défauts du splicéosome associés à des altérations survenant en cis (sur l’ADN, et donc sur l’ARN pré-messager) et en trans (dans des protéines interagissant avec l’ARN pré-messager), telles qu’elles ont été rapportées dans des maladies génétiques ou acquises.

Pre-mRNA splicing is an obligatory step required to assemble the vast majority of mRNAs in eukaryotes. In humans, each gene gives rise to at least two transcripts, with an average 6-8 spliced transcripts per gene. Pre-mRNA splicing is not unequivocal. Variations may occur, such that splicing can become alternative, thereby participating in increasing protein variability and restricting the gap that exists between the relatively low number of genes – between 20,000 and 25,000 in humans – and the much higher number of distinct proteins – at least 100,000. In addition, although alternative pre-mRNA splicing often fulfils cell-specific needs, many aberrant splicing events can happen and lead to either hereditary or acquired diseases such as neurodegenerative diseases or cancers. In those cases, alternative splicing events may serve as disease-associated markers, or even as targets for corrective approaches. In this review, we will summarize the main aspects of regulated alternative splicing. We will present the spliceosome, a large ribonucleoprotein complex that orchestrates the splicing reactions and that was recently identified as a preferential target for mutations in several pathologies. We shall discuss some spliceosome-associated defects linked to either cis (i.e on the DNA) or trans (e.g. in proteins) alterations of splicing machinery, like those that have been reported in genetic or acquired diseases.