La conception de vecteurs adaptés à la thérapie génique oculaire

Abstract

L’utilisation d’un gène comme médicament est l’un des concepts les plus passionnants de la médecine moderne. Les vecteurs viraux ont été largement utilisés à cette fin et ont montré une efficacité thérapeutique dans une variété de modèles animaux de dégénérescence rétinienne. L’extension de ce succès à une application clinique a été initialement lente, mais une expression à long terme de gènes thérapeutiques a récemment été obtenue chez des patients atteints de déficits immunitaires, d’hémophilie B ou de troubles héréditaires de la rétine. Ces résultats ont suscité des espoirs pour le traitement de nombreuses autres maladies, et ont ouvert la voie au développement de nouveaux outils de transfert de gènes. Comme nous le verrons ici, les perspectives et les défis de la thérapie génique sont dans une large mesure dépendants du tissu ciblé, de la maladie concernée et, surtout, de l’efficacité du transfert génique. L’acheminement du gène vers les cellules cibles dépend de vecteurs, qui doivent assurer une expression durable du gène sans engendrer ni toxicité ni réaction immunitaire de la part de l’hôte. La conception de tels vecteurs, proposée pour la première fois dans les années 1970, s’est avérée être plus compliquée que prévu, limitant pendant de nombreuses années le succès de la thérapie génique. Les vecteurs doivent donc être adaptés à chaque scénario ; nous discuterons ici la conception de tels vecteurs pour un transfert de gènes vers la rétine.

Gene therapy is quickly becoming a reality applicable in the clinic for inherited retinal diseases. Its remarkable success in safety and efficacy, in clinical trials for Leber’s congenital amaurosis (LCA) type II generated significant interest and opened up possibilities for a new era of retinal gene therapies. Success in these clinical trials was mainly due to the favorable characteristics of the retina as a target organ. The eye offers several advantages as it is readily accessible and has some degree of immune privilege making it suitable for application of viral vectors. The viral vectors most frequently used for retinal gene delivery are lentivirus, adenovirus and adeno-associated virus (AAV). Here we will discuss the use of these viral vectors in retinal gene delivery with a strong focus on favorable properties of AAV. Thanks to its small size, AAV diffuses well in the inter-neural matrix making it suitable for applications in neural retina. Building on this initial clinical success with LCA II, we have now many opportunities to extend this proof-of-concept to other retinal diseases using AAV as a vector. This article will discuss what are some of the most imminent cellular targets for such therapies and the AAV toolkit that has been built to target these cells successfully. We will also discuss some of the challenges that we face in translating AAV-based gene therapies to the clinic.