ADAMTS13, la protéase spécifique du clivage du facteur von Willebrand

Abstract

ADAMTS13 (A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) est la protéase spécifique du facteur von Willebrand (VWF). En cas de brèche vasculaire, le VWF permet, grâce à sa structure multimérique, l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium et l’agrégation des plaquettes entre elles dans la microcirculation, où les forces de cisaillement sont élevées. ADAMTS13 régule l’activité du VWF en réduisant la taille de ses multimères. Un déficit fonctionnel sévère en ADAMTS13 est observé dans la majorité des cas de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), une microangiopathie thrombotique définie par la formation spontanée, dans la microcirculation sanguine, de thrombus plaquettaires responsables d’une anémie hémolytique mécanique, d’une thrombopénie de consommation et de signes d’ischémie multiviscérale. Il s’agit d’une maladie rare (4 cas/106 habitants/an) mais gravissime en l’absence de traitement immédiat et spécifique (plasmathérapie). Dans 90 % des cas, le PTT est acquis et dû à la présence d’auto-anticorps anti-ADAMTS13. Dans les autres cas, il s’agit d’un déficit constitutionnel, de transmission autosomique récessive, appelé syndrome d’Upshaw-Schulman. Une meilleure caractérisation structurale et fonctionnelle d’ADAMTS13 combinée aux études cliniques menées chez les patients atteints de PTT est cruciale pour évaluer la pertinence d’une forme purifiée plasmatique ou recombinante à visée thérapeutique.

ADAMTS13 (A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) is the specific von Willebrand factor (VWF)-cleaving protease. ADAMTS13 was partially purified from human plasma in 1996 and its gene was cloned in 2001. In case of vascular injury, multimeric VWF is the mediator of both platelet adhesion to the sub-endothelium and platelet aggregation within the microvessels at high shear rates of blood flow. ADAMTS13 regulates VWF adhesive capacity by reducing the size of VWF multimers. A severe functional deficiency of ADAMTS13 (activity lower than 10%) is associated with most cases of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), a thrombotic microangiopathy characterized by the spontaneous formation, within the microcirculation, of VWF-rich platelet thrombi responsible for a mechanical hemolytic anemia, a consumption thrombocytopenia and a multivisceral ishemia. TTP is a rare disease (4 cases/106/year) with a life-threatening prognosis in the absence of an appropriate treatment in emergency (plasmatherapy). In 90% of cases, TTP is acquired and related to the development of auto-antibodies to ADAMTS13. In the other cases, TTP is inherited via bi-allelic autosomic recessive mutations of ADAMTS13 gene (Upshaw-Schulman syndrome). A better characterization of ADAMTS13 structure/function combined to clinical trials led in TTP patients is crucial to evaluate the relevance of either a ­plasma-purified or a ­recombinant ADAMTS13 as a therapeutic agent.