Maladie de Rendu-Osler : Dysfonctionnement de la signalisation TGFβ dans les cellules endothéliales

Abstract

La maladie de Rendu Osler, encore appelée télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT) touche une personne sur 5 000 à 8 000. Une large étude épidémiologique réalisée en France a montré une concentration géographique dans le Jura. Cette pathologie se définit par la présence d’épistaxis, de télangiectasies cutanées ou muqueuses et une transmission de type autosomique dominant. Les complications des télangiectasies cutanées ou muqueuses sont plutôt hémorragiques alors que les manifestations viscérales, moins fréquentes, se compliquent de fistules artérioveineuses dans le poumon, le foie ou le système nerveux. Les gènes responsables de cette pathologie, ENG, ACVRL1, MADH4, interviennent tous dans la voie de signalisation de la famille TGFβ dans la cellule endothéliale. La découverte récente de BMP9 comme étant le ligand du récepteur ALK1 et de son corécepteur l’endogline montre que cette voie de signalisation contrôle la phase de maturation de l’angiogenèse. L’invalidation de ces gènes dans des modèles murins reproduit la maladie et a permis de confirmer que cette pathologie serait due à une hyperprolifération endothéliale. La prise en charge est encore actuellement symptomatique, cependant le caractère angiogénique de cette pathologie laisse entrevoir une possibilité thérapeutique intéressante par le biais de modulateurs de cette angiogenèse.

The Rendu-Osler disease, also called Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) affects 1 in 58000 people. A french epidemiological study pointed out that it was particularly high in the Haut-Jura mountains in France. This pathology is characterized by frequent nosebleeds, mucocutaneous and visceral telangiectasia and hereditary autosomal-dominant trait. The mucocutaneous telangiectasia are hemorrhagic while the visceral telangiectasia, less frequent, lead to arteriovenous fistula in the lungs, the liver and the brain. HHT disease-causing genes (ENG, ACVRL1 and MADH4) encode proteins that modulate TGFβ superfamilly signaling in vascular endothelial cells. The recent discovery that BMP9 acts as the specific ligand of the receptor ALK1 and endoglin as its co-receptor shows that this signaling pathway is involved in the maturation phase of angiogenesis. Mice heterozygous for endoglin or ALK1 defects reproduce the HHT phenotype and further support the involvement of endothelial hyper proliferation in the pathogenesis of the disease. The medical management of patients remains mainly symptomatic, however the angiogenic trait of this disease should allow us to consider in the future new therapeutic approaches using anti-angiogenic drugs.