Chaperons pharmacologiques : Un espoir thérapeutique pour les pathologies conformationnelles

Abstract

De nombreuses maladies génétiques ou neurodégénératives sont consécutives à un repliement défectueux de protéines entraînant leur dégradation ou leur accumulation sous forme d’agrégats. Ces maladies sont regroupées sous le terme de « pathologies conformationnelles ». Les protéines impliquées n’étant pas correctement repliées, elles sont disqualifiées par le système contrôle-qualité cellulaire. En conséquence, elles ne peuvent plus exercer leur rôle physiologique. Des composés spécifiques (ligands, substrats, inhibiteurs), appelés chaperons pharmacologiques, sont capables de se lier à ces protéines défectueuses, de les stabiliser afin de leur permettre d’acquérir une conformation quasi native, d’échapper au système contrôle-qualité et par conséquent de récupérer une fonctionnalité. Ces molécules ont une activité intrinsèque variable : elles peuvent être agonistes (activatrices), antagonistes (inhibitrices) ou modulateurs allostériques de leurs récepteurs, canaux ioniques ou enzymes cibles. Les chaperons pharmacologiques représentent donc un espoir thérapeutique pour des maladies rares comme la mucoviscidose, certaines rétinites pigmentaires, le diabète insipide néphrogénique, la maladie de Fabry ou de Gaucher, mais aussi pour certains cancers et des pathologies du système nerveux très invalidantes comme les maladies d’Alzheimer ou de Parkinson.

Many genetic and neurodegenerative diseases in humans result from protein misfolding and/or aggregation. These diseases are named conformational diseases. As a result, the misfolded non functional proteins are rejected and misrouted by the cellular quality control system, and cannot play their endogenous physiological roles. Specific compounds (ligands, substrates or inhibitors) known as pharmacological chaperones are able to bind and stabilize these misfolded proteins. Their interaction allows the target proteins to escape the quality control system and to be functionally rescued. These pharmacochaperones may possess different intrinsic activity : they can be antagonists (inhibitors), agonists (activators) or allosteric modulators of the target receptors, ionic channels or enzymes. Pharmacological chaperones have obviously a therapeutic potential to treat rare diseases like cystic fibrosis, retinitis pigmentosa, nephrogenic diabetes insipidus, Fabry disease, Gaucher disease, but also for cancers and more frequent and highly invalidant neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease or Parkinson’s disease.