Ingénierie de charpentes protéiques comme alternative aux anticorps : De la recherche au développement clinique

Abstract

D’importants progrès réalisés durant les deux dernières décennies dans le domaine du génie moléculaire des protéines ont permis l’émergence de nouvelles charpentes protéiques démontrant des propriétés de liaison sur une cible donnée comparables à la liaison d’un anticorps à sa cible. Ces molécules appelées scaffolds présentent l’essentiel des fonctions associées à la partie variable des anticorps. En théorie, de nombreuses protéines humaines possèdent une charpente susceptible d’être modifiée par ingénierie moléculaire : protéine de transport présentant une surface de contact plane, squelette peptidique rigide permettant l’insertion de boucles hypervariables, association de plusieurs domaines de liaison induisant des effets coopératifs. En pratique, seule une vingtaine de protéines présentent les propriétés nécessaires pour constituer de potentiels candidats thérapeutiques et une dizaine de scaffolds ont atteint à ce jour le stade des essais cliniques chez l’homme. Parmi leurs principales propriétés, une large diversité de protéines ciblées, une facilité de production liée à une structure tridimensionnelle simple, une petite taille, une stabilité importante, une bonne tolérance et une faible immunogénicité sont essentielles. La propriété intellectuelle associée au développement de ces scaffolds est également un aspect important, qui permet de contourner les brevets liés aux anticorps et à leurs dérivés. Cette minirevue se focalise plus particulièrement sur les scaffolds ayant débuté leur développement clinique.

Recent advances in combinatorial protein engineering have made it possible to develop non-Ig protein scaffolds that can potentially substitute for most whole antibody-associated properties. These protein scaffolds display most of the binding properties associated with the variable domain of antibodies. In theory, many different natural human protein backbones are suitable to be used as recombinant templates for engineering ; in practice however, only a few have yielded the necessary properties to be translated into « druggable biologicals ». Amongst these properties, potential broad specificities towards any kind of target, ease of production, small size, good tolerability and low immunogenicity are essential. Intellectual property is another key issue. In this review, a particular emphasis will be given to the most validated non-Ig scaffolds that have reached the clinical development phase.