Anticorps bispécifiques : quel avenir ?

Abstract

Les anticorps monoclonaux reconnaissent très spécifiquement un épitope antigénique et favorisent un contact entre les cellules exprimant la cible antigénique et celles qui expriment un récepteur pour le fragment Fc des immunoglobulines. Plusieurs stratégies ont été développées pour accroître la fonctionnalité de ces anticorps notamment dans le domaine du traitement des tumeurs, et la conception d’anticorps bispécifiques est une des plus efficaces. De multiples combinaisons ont été créées via diverses stratégies plus ou moins couronnées de succès - fusion d’hybridomes, couplage de fragments Fab’ ou ScFv, ingénierie génétique. Deux stratégies sont particulièrement efficaces dans deux situations thérapeutiques : pour accroître l’immunocytotoxicité, via l’utilisation d’anticorps spécifiques à la fois de la cible tumorale et du CD3 des lymphocytes T, rapprochant ainsi l’effecteur et sa cible. L’autre se fonde sur la radio-immunothérapie, l’anticorps reconnaissant l’antigène tumoral sur la cellule cible et un haptène radiomarqué. D’autres possibilités de reconnaissance sont également testées, ciblage de multiples épitopes d’un même antigène ou de deux antigènes d’une même cellule. Si les progrès ont été retardés par des contraintes technologiques ou une toxicité importante, l’ère d’une application clinique des anticorps bispécifiques semble proche, et devrait enrichir l’arsenal des possibilités thérapeutiques utilisant ces molécules.

Monoclonal antibodies have emerged as a very successful class of therapeutic agents. In their native format, monoclonal antibodies are monospecific in that they recognize only one epitope, but their Fc domain also binds to FcfR-expressing cells. Attempts to improve the cytotoxicity of antibodies, particularly in the cancer field, have led to the design of bispecific antibodies: this can occur through various strategies, such as quadroma, thioether-linked Fab’ gamma fragments or genetic engineering. Such bispecific antibodies have been developped to enhance immunotherapy, by bridging tumor cells and T cells, or radioimmunotherapy by combining bispecific antibodies and radiolabeled bivalent haptens that bind cooperatively to target cells. Multiple further applications can be envisaged such as targeting two different antigens on the same cell, or two epitopes of the same antigen. Although progresses have been slowed by technical constraints, there is little doubt that this class of novel antibodies derivatives will experience a promising development.