Granulopoïèse et leucémogenèse : Ce que nous apportent les neutropénies congénitales

Abstract

Les neutropénies congénitales sont des maladies extrêmement rares, définies par une diminution permanente ou intermittente des neutrophiles circulants dans le sang. Les bases moléculaires de plusieurs de ces neutropénies ont récemment été déterminées, impliquant en particulier les gènes codant pour l’élastase neutrophile ELA2, le proto-oncogène GFI1, la protéine WASP et la protéine mitochondriale HAX1. Ces mutations, transmises selon un mode autosomique dominant (ELA2, GFI1), lié à l’X (WAS) ou autosomique récessif (HAX1) ont pour conséquence des modifications de la stabilité du contenu des granules - en particulier de l’élastase neutrophile -, des anomalies du cytosquelette et possiblement un excès d’apoptose. Les mutations ELA2 sont associées soit à une neutropénie profonde permanente, soit à une neutropénie intermittente, pseudo-sinusoïdale, suggérant que ces pathologies sont peut-être assez proches et que la variation temporelle des neutrophiles peut être modélisée par une fonction non linéaire. Les neutropénies congénitales, en particulier liées à ELA2, sont caractérisées par un risque leucémogène important (environ 15 % à 20 ans). Ce risque apparaît lié non pas à un effet oncogène des mutations, mais avant tout à la profondeur de la neutropénie, et par voie de conséquence à l’intensité du traitement par G-CSF qui est proposé à ces patients.

Congenital neutropenia are extremely rare diseases, defined by a permanent or cyclic decrease of blood neutrophils. Molecular basis of several congenital neutropenia has been recently determined, involving gene coding for the neutrophil elastase gene (ELA2), GFI1, WAS protein and mitochondrial HAX1 protein. These mutations, dominant (ELA2, GFI1), X-linked (WAS) and autosomal recessive (HAX1), result in instability of the contents of the granules- particularly the neutrophil elastase- or in abnormalities of the cytoskeleton, and possibly, in an increased apoptosis. ELA2 mutations resulting both in profound and permanent neutropenia, and in cyclic - pseudo sinusoidal - neutropenia lead to consider that time pattern is very close in the two apparently distinct phenotypes. This observation suggests that temporal variations of neutrophils could be represented by non linear functions. Congenital neutropenia, specifically ELA2 mutated, are also characterized by a high rate of leukemia (about 15 % at 20 years of age). Leukemia risk does not appear to be related to an oncogenic effect of ELA2 mutations, but much likely to the deepness of the neutropenia, and the intensity of G-CSF therapy.