Interaction entre l'inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines p21 et le PCNA : un lien entre un cycle cellulaire, la réplication et la réparation de l'ADN

Abstract

Les inhibiteurs des protéine-kinases dépendantes des cyclines (CDK), ou CKI, contrôlent la prolifération cellulaire en réglant les transitions entre les différentes phases du cycle cellulaire. Ils modulent l'activité des CDK en réponse à des signaux intra ou extracellulaires. L'un de ces inhibiteurs, p21 aPI/WAFI, est un médiateur de l'arrêt du cycle cellulaire induit par la protéine p53 en réponse à des lésions de l'ADN. Il se distingue des autres CKI par sa capacité d'interagir avec le PCNA (proliferating cell nuclear antigen), un facteur auxiliaire des ADN polymérases ô et e nécessaire à la réplication et à la réparation de 1/ ADN. L'association, dans les cellules humaines non transformées, de p21 avec le PCNA. et différentes CDK au sein de complexes quaternaires p21 /PCNA/ cycline / CDK permet d' établir un lien direct entre la régulation du cycle cellulaire et la maintenance de l'information génétique. Lorsque l'ADN est endommagé, p21 pourrait ralentir la progression du cycle cellulaire, via l'inhibition des complexes cyclines/CDK et de la réplication dépendante du PCNA.

The cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors, or CKIs, play an essential role in the control of cell proliferation. CKIs regulate G1/S progression through the modulation of cyclin/CDK complexes activity in response to various intracellular or extracellular signals. p21(Cip1), the first CKI identified, plays a key role in growth arrest induced by the tumor suppressor p53 in response to DNA damage. A unique feature of p21 that distinguishes it from other CKIs is its ability to associate with the proliferating cell nuclear antigen (PCNA), an auxiliary factor for DNA polymerases delta and epsilon, that is essential for both DNA replication and DNA repair. The association, in non-transformed human cells of p21 with PCNA and various cyclin/CDKs in p21/PCNA/cyclin/CDK quaternary complexes provides an important link between the cell cycle, DNA replication and DNA repair. p21 contains a C-terminal PCNA binding motif connector loop of PCNA and inhibits PCNA-dependent DNA replication and mismatch repair in vitro. This C-terminal domain might inhibit cell cycle progression independently of the N-terminal CDK inhibitory domain and thus contribute to the antiproliferative activity of p21. In contrast to its inhibitory effect on DNA replication and mismatch repair, p21 does not appear to block PCNA-dependent nucliotide excision repair. Therefore, p21 induction after DNA damage may lead to inhibition of cell cycle progression and inactivation of PCNA-dependent DNA replication, while permitting active nucleotide excision repair. Such a mechanism would ensure that any errors caused by the damage are corrected before being propagated by DNA replication. [References: 33]