Les récepteurs P2Y des nucléotides extracellulaires : du clonage à la physiologie

Abstract

L’apparition de nucléotides dans les fluides extracellulaires résulte de la nécrose cellulaire, de l’exocytose de granules sécrétoires (vésicules synaptiques, granules denses des plaquettes) ou du flux sortant via des transporteurs membra-naires. Les nucléotides extracellulaires sont transformés rapidement par des ecto-nucléoti-dases présentes de manière ubiquitaire à la surface des cellules. Deux familles de récepteurs sont responsables des effets des nucléotides extracellulaires : les récepteurs P2X qui possèdent une activité intrinsèque de canal ionique et les récepteurs P2Y couplés aux protéines G. Actuellement, huit récepteurs P2Y humains authentiques ont été identifiés. L’importance physiologique et le potentiel pharmacothéra-peutique de certains d’entre eux sont maintenant établis. Les récepteurs P2Y1 et P2Y12 jouent un rôle crucial dans l’agrégation des plaquettes par l’ADP et le récepteur P2Y12 constitue la cible du clopidogrel, un agent antithrombotique majeur. Via le récepteur P2Y2, les nucléotides stimulent la sécrétion épithéliale de chlorure et augmentent ainsi l’hydratation du mucus bronchique et la lubrification de la surface oculaire. Enfin, des résultats récents suggèrent que le récepteur P2Y11 joue un rôle important dans l’hématopoïèse et l’immunomodulation.

The appearance of adenine and uracil nucleotides in the extracellular fluids can result from cell necrosis, exocytosis of secretory granules (synaptic vesicles, platelet dense bodies) or efflux through membrane transport proteins, the identity of which remains controversial. Extracellular nucleotides are rapidly degraded by ectonucleotidases ubiquitously present on the plasma membrane. The actions of extracellular nucleotides are mediated by two families of receptors : the P2X receptors that are ligand-gated ion channels and the P2Y receptors that are coupled to G proteins. So far eight genuine human P2Y receptors have been identified. According to sequence homology they belong to two distinct subgroups. On the one hand the P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6 and P2Y11 receptors are all coupled to phospholipase C via a Gαq/11 protein, while the P2Y11 receptor is additionnally coupled to Gαs and adenylyl cyclase stimulation. On the other hand, the P2Y12, P2Y13 and P2Y14 receptors are coupled to Gi. The physiopathological roles and pharmacotherapeutic potential of several P2Y receptors have now been established. Platelet aggregation by ADP involves the dual activation of P2Y1 and P2Y12 receptors and the P2Y12 receptor is the target of the antithrombotic agent clopidogrel. Via P2Y2 receptors, nucleotides stimulate chloride secretion by epithelial cells and thereby promote the hydration of airway mucus and the lubrification of the ocular surface. Clinical trials of uracil nucleotides in sprays or eye drops are currently underway for the treatment of chronic bronchitis and dry eye syndrome. Finally, recent results suggest a role for the P2Y11 receptor in granulocyte differentiation and immunomodulation via effects on both dendritic cells and CD4+ T cells.