Transfert de gène de chimiorésistance dans les cellules souches hématopoïétiques : promesses et controverses.

Abstract

La principale limitation à l’administration de chimiothérapie à haute dose est sa toxicité hématologique. Récemment, l’étude des mécanismes de résistance à la chimiothérapie des cellules tumorales a permis d’identifier les gènes codant pour les protéines impliquées dans ces phénomènes. Ces gènes de résistance peuvent être transférés dans les cellules souches hématopoïétiques, afin de limiter l’hémato-toxicité des cytostatiques, grâce aux techniques de thérapie génique. Cela vise à permettre d’administrer de hautes doses de chimiothérapie pour un meilleur effet antitumoral. En outre, la sélection in vivo des cellules génétiquement modifiées par l’administration de chimiothérapie devrait augmenter l’efficacité du transfert de gène. Les modèles murins ont montré la faisabilité de cette approche. L’application clinique de cette option thérapeutique requiert encore des progrès tant dans le domaine de la construction des vecteurs que des conditions nécessaires au transfert de gène.

Our better understanding of chemotherapy resistance has led to the proposal that gene therapy can protect hematopoietic stem cells from cytotoxic drugs toxicity. Transfer of drug resistance genes into hematopoietic cells may allow the administration of higher doses of chemotherapy and, thus, increase regression or even cure for chemosensitive tumors. In addition, chemoresistance genes can be used to allow in vivo selection of transduced cells after the administration of cytotoxic drugs. Preclinical studies using MDR1 (multidrug resistance 1), mDHFR (mutants of dihydrofolate reductase) and MGMT (methylguanine DNA methyltransferase) genes have already proven the feasibility of this approach. Our group has studied the potential value of MRP (multidrug resistance-associated protein) to protect hematopoietic cells. Phase 1 clinical trials are currently in progress. However the low stem-cell transduction efficiency limits the clinical applications.