Des gènes aux médicaments : nouveaux défis, nouvelles stratégies.

Abstract

Tout n'est qu'interaction entre les atomes et le vide disaient Démocrite et Épicure, trois à quatre siècles avant notre ère. Tout n'est qu'interaction entre les molécules et le vide, serions-nous tentés de paraphraser en ce début de millénaire où nous sommes plus à même que jamais de le démontrer. En effet, le décryptage du génome humain donne accès à notre patrimoine génétique et ainsi potentiellement à toutes les macromolécules endogènes de notre organisme (ADN, ARN, protéines) : 30 000 à 100 000 gènes, 100 à 200 000 ARN messagers et plus de un million de protéines différentes. Reste à comprendre comment et dans quelles conditions ces molécules interagissent et à caractériser les fonctions biologiques microscopiques et macroscopiques associées. Cette connaissance du génome autorise la mise en oeuvre de nouvelles stratégies thérapeutiques (thérapie génique, thérapie cellulaire, protéines médicaments, médicaments issus du criblage) grâce notamment à l'émergence récente de méthodes telles que l'annotation bioinformatique, le génotypage, le phénotypage, la protéomique, le criblage réel et virtuel et la chimie combinatoire. Nous présentons ces stratégies d'après-séquençage en détaillant plus particulièrement celle qui nous semble à courte et moyenne échéance la plus prometteuse en terme de production de médicaments : le criblage.

The deciphering of the human genome opens a new era for drug discovery and development. Currently, the main challenge is to establish a relationship between a disease and one or more genes putatively involved. Over recent years, the strategy was to start from the pathology and to identify the sequence and the coding gene of the proteins playing a role in the process. Very soon, all putative genes coding for functional proteins will be known, allowing a reverse strategy start from genes and identify their physiopathological relevance. This approach necessitates the contribution of several emerging disciplins such as bioinformatics, genomics, proteomics and postgenomic medicinal chemistry. Indeed, in terms of therapy, beside drug-genes and drug-proteins, drug-ligands still represent the most promising agents. New strategies such as high throughput screening of generic or "smart" molecule libraries appear to be very promising in terms of rapid drug discovery. National molecule and biological assay libraries are being developped in French academic research laboratories to feed screening platforms. The ultimate goal is to speed up the discovery of original structures acting at relevant target proteins in order to provide biologists with novel functional investigation tools. These tools represent also key starting structures for drug development.