Effets de la 2′-O-méthylation de l’ARN génomique du VIH-1 sur la réplication virale

Abstract

Les ARN du virus de l’immunodéficience humaine sont décorés par des marques épitranscriptomiques, dont des 2′-O-méthylations internes. Ces marques ajoutées par une enzyme cellulaire, FTSJ3, sont des marqueurs du « soi ». Elles ont des effets proviraux en protégeant l’ARN viral de la détection par le senseur de l’immunité innée MDA5, et en limitant sa dégradation par l’exonucléase cellulaire ISG20, induite par l’interféron. Ces méthylations ont également un effet antiviral, dans la mesure où elles perturbent la rétrotranscription du génome ARN du virus, in vitro et dans des cellules quiescentes. Un équilibre subtil existe donc entre les effets proviraux et antiviraux des 2′-O-méthylations, assurant ainsi une réplication optimale du virus. Ces découvertes ouvrent des perspectives d’optimisation des ARN thérapeutiques à effet antiviral, par la méthylation sélective de certains nucléotides.

The genomic RNA of HIV-1 is modified by epitranscriptomic modifications, including 2′-O-methylations, which are found on 17 internal positions. These methylations are added by the cellular methyltransferase FTSJ3, and have pro-viral effects, since they shield the viral genome from the detection by the innate immune sensor MDA5. In turn, the production of interferons by infected cells is reduced, limiting the expression of interferon-stimulated genes (ISGs) with antiviral activities. Moreover, 2′-O-methylations protect the HIV-1 genome from its degradation by ISG20, an interferon-induced exonuclease. Conversely, these methylations also exhibit antiviral effects, as they impede reverse-transcription in vitro or in quiescent cells, which are known to contain low nucleotide concentrations. Altogether, these observations suggest a balance between the proviral effect of 2′-O-methylations, related to the protection of the viral genome from detection by MDA5 and degradation by ISG20, and the antiviral effect, associated with the negative impact of 2′-O-methylations on the viral replication. These findings pave the way for further optimization of therapeutic RNA, by selective methylation of specific nucleotides.