La prédisposition héréditaire au cancer du sein liée à BRCA1 et BRCA2 : une maladie de la réponse aux lésions génotoxiques ?

Abstract

Les mutations germinales des genes BRCA1 et BRCA2 rendent compte d' environ la moitie des syndromes familiaux - de cancers du sein et de l' ovaire. Un ensemble de donnees recemment acquises sur la biologie des genes BRCA1 et BRCA2 convergent pour suggerer que le statut de predisposition au cancer du sein liee aux mutations de ces deux genes est une maladie de la reponse aux lesions genotoxiques. (1) L' existence d' une interaction fonctionnelle entre BRCA1, BRCA2 et RAD51 lors du cycle cellulaire et de la meiose suggerent que BRCA1 pourrait jouer un role dans la recombinaison et la reparation des lesions de l' ADN. (2) L' exposition de cellules a des agents endommageant l' ADN induit des modifications de la phosphorylation et de la localisation cellulaire de la proteine BRCA1. (3) La proteine BRCA1 participe directement ou indirectement a la reparation, couplee a la transcription, des lesions oxydatives de l' ADN. Ainsi, la predisposition au cancer, liee aux mutations de BRCA1 ou BRCA2, pourrait refleter l' instabilite genetique et le risque eleve d' inactivation de genes qui jouent un role critique dans le controle du cycle cellulaire.

Germline mutations in either the BRCA1 or the BRCA2 genes are responsible for the majority of hereditary breast and ovarian. Although the precise biological activities of these two genes are still unknown, recent data are consistent with a role in the maintenance of genome integrity. (1) In mitotic and meiotic cells they interact with Rad51, identified in yeast as a major actor in repair and/or recombination processes. (2) Changes in the phosphorylation and the cellular localization of the BRCA1 protein after exposure to DNA-damaging agents. (3) BRCA1 may participate directly or indirectly, in transcription-coupled repair of oxidative DNA damage. Thus, the status of predisposition to cancer, linked to heterozygous germline mutations in BRCA1 or BRCA2, might be determined by a constitutive genetic instability and an increased risk of inactivation of critical genes leading to uncontrolled growth properties. [References: 39]