Les formats alternatifs aux anticorps : Fragments et nouvelles charpentes
Résumé
Les anticorps sont désormais devenus d’une utilisation courante dans un large
champ thérapeutique qui n’est plus restreint à la cancérologie et à
l’inflammation. Cette explosion du domaine conduit à des besoins nouveaux qui
peuvent être mieux remplis par des molécules inspirées mais différentes des
anticorps classiques. En particulier, la molécule anticorps a de multiples
fonctions qui ne sont pas toujours nécessaires, comme sa capacité à recruter les
cellules du système immunitaire, à se lier de façon bivalente à sa cible ou à
présenter une demi-vie plasmatique élevée. En revanche, dans la grande majorité
des applications, sa remarquable capacité à reconnaître spécifiquement sa cible
moléculaire et surtout sa diversité de reconnaissance doivent être conservées.
De plus, les anticorps sont des molécules de très haut poids moléculaire,
coûteuses à produire et qui présentent des propriétés physicochimiques limitées
ne permettant pas leur utilisation dans des milieux agressifs. Finalement, dans
certaines applications thérapeutiques, la grande taille de la molécule (environ
150 kDa) peut également limiter sa diffusion dans les tissus et empêcher la
reconnaissance de certaines structures moléculaires peu accessibles. Pour
répondre à ces limitations, de nombreux formats alternatifs aux anticorps
entiers ont été développés au cours de ces vingt dernières années. Les
applications couvrent les domaines de la biotechnologie, du diagnostic
in vitro et in vivo et de la thérapie.
Deux grandes familles de molécules permettent de couvrir ce champ et seront
présentées dans cette mini-revue. Une première famille s’appuie sur la diversité
naturelle des anticorps mais en en réduisant la taille, comme les fragments
d’anticorps classiques (Fab, scFv) ou ceux provenant des camélidés ou des
requins (VHH, V-NAR). La deuxième famille a été développée en partant des
propriétés finales désirées et notamment la stabilité en milieu extrême et la
productivité en système simple et économique de production comme l’utilisation
de bactéries et en y greffant des propriétés de liaison comparables aux
anticorps par des méthodes d’évolution moléculaire dirigée in
vitro. Cette mini-revue se concentrera sur les molécules les plus
avancées, mais le domaine est en très forte et rapide expansion. Il faut noter
que beaucoup de ces molécules, voire ces approches, sont couvertes par des
brevets et sont souvent développées dans le cadre de jeunes sociétés innovantes
dont certaines ont déjà été rachetées par de grands groupes de la pharmacie. Antibodies are now recognized as routine molecules in many therapeutic fields, no
longer restricted to oncology and inflammation. This explosion of the field
leads to new needs that can be better fulfilled by molecules inspired but
different from conventional antibodies. In particular, the antibody molecule has
multiple functions that are not always necessary, such as its ability to recruit
immune system cells, its bivalency, or its high plasma half-life. However, in
most applications, its remarkable ability to recognize almost any molecular
partner with high affinity and specificity must be preserved. In addition,
antibodies are very large molecules, expensive to produce and having limited
physicochemical properties that limit their use in aggressive media. Finally, in
certain therapeutic applications, the large size of the antibody molecule may
also limit its diffusion in tissues and prevent the recognition of some poorly
accessible molecular structures. To address these limitations, many alternative
formats to whole antibodies have been developed over the last twenty years.
These new formats have found applications in many fields like biotechnology,
in vitro and in vivo diagnosis, and
therapy. Two large families of molecules cover this field and will be presented
in this mini-review. The first family is based on antibody by reducing its size,
such as classical antibody fragments (Fab, scFv) or those derived from camels or
sharks (VHH, V-NAR). The second family was developed by first identifying
frameworks fulfilling the desired properties, in particular the stability in
extreme medium and the productivity in simple and economic systems like
bacteria, then by grafting binding properties comparable to antibodies using
methods based on in vitro directed molecular evolution
techniques. This mini-review will focus on the most advanced molecules but the
field is quickly evolving. It should be noted that many of these molecules, or
even these approaches, are covered by patents and are often developed by young
innovative companies, some of which have been already bought by large
pharmaceutical groups.
Pour citer ce document
Kitten, Olivier ; Martineau, Pierre ; Les formats alternatifs aux anticorps : Fragments et nouvelles charpentes, Med Sci (Paris), Vol. 35, N° 12 ; p. 1092-1097 ; DOI : 10.1051/medsci/2019217