Lors de l’expertise collective publiée en 2013 (Inserm, 2013), environ 40 études épidémiologiques avaient été identifiées explorant le lien entre pesticides et cognition, un processus cérébral complexe impliquant notamment la mémoire, l’attention, le jugement, la compréhension et le raisonnement. Les études avaient été catégorisées selon leur schéma méthodo-logique (études transversales, longitudinales, méta-analyses) et en fonction du caractère aigu ou chronique de l’exposition. Les résultats sont présentés selon ce même schéma avec un résumé des données précédentes et la présentation et l’analyse des nouvelles données publiées depuis 2013, soit 15 publications (tableau 4.I, voir en fin de ce chapitre).

Trois nouvelles études transversales ont exploré l’association entre des intoxications aiguës aux pesticides et les performances cognitives mesurées à distance de l’exposition aiguë, s’ajoutant aux sept études déjà identifiées sur cette question. Ces études avaient mis en évidence un lien entre une intoxication aux pesticides (majoritairement des organophosphorés) et une baisse des performances cognitives, notamment dans le domaine de l’attention visuelle, la mémoire et l’abstraction. Les trois nouvelles études renforcent les conclusions précédentes.

Une première étude visant à documenter le lien entre des intoxications aiguës aux pesticides et des troubles neurocomportementaux a été menée en Éthiopie, incluant 256 ouvriers dans des contextes agricoles divers (grandes fermes de plein champ, grandes fermes sous serres, et petites fermes intensives) produisant des fleurs, des fruits, des légumes ou du coton (Negatu et coll., 2018). La définition des intoxications aiguës a pris en compte la présence de maladies infectieuses concomitantes dans ce pays, comme le paludisme, pouvant entraîner des manifestations générales ou neurologiques. Quarante et un travailleurs (soit 16 % de l’échantillon) avaient eu un ou plusieurs épisodes d’intoxication aiguë considérés en lien avec les pesticides. Leur risque de rapporter 4 symptômes ou plus au questionnaire neuro-comportemental Q16 utilisé pour l’évaluation cognitive était doublé (OR = 2,15 ; IC 95 % [1,01-4,58]), et le risque était également plus élevé chez les travailleurs présentant une exposition cumulée plus importante, qu’ils aient ou non un antécédent d’intoxication aiguë.

Au sein de l’Agricultural Health Study (AHS), une analyse complémentaire a été menée concernant le rôle des épisodes d’exposition accidentelle dans la survenue de troubles cognitifs (Starks et coll., 2012). Pour rappel, dans la précédente expertise, dans un sous-échantillon de cette cohorte, le lien entre les expositions et les déficits neurocomportementaux montrait des incohérences en fonction des tests et des matières actives considérées (Inserm, 2013). Les auteurs montrent un lien entre les épisodes d’exposition accidentelle aux pesticides, sans distinction précise sur les matières actives ou familles chimiques, et une diminution des performances sur certains tests neurocomportementaux (Starks et coll., 2012). Les agriculteurs ayant déclaré avoir eu au moins une fois dans leur vie une forte exposition accidentelle ont pris plus de temps à achever deux tests portant sur l’attention visuelle et la vitesse motrice, et ont obtenu des scores équivalents à ceux de personnes plus âgées de 3,9 ans dans la population étudiée.

En Chine, dans des villages de la province de Jiangsu, 1 490 agriculteurs manipulant des pesticides ont été interrogés sur la survenue, au décours des journées de traitement, de symptômes évoquant une intoxication par des pesticides agricoles (Zhang et coll., 2016). Sur la base de leurs réponses, 121 ont été classés dans le groupe des applicateurs intoxiqués au cours des 12 derniers mois. Quatre-vingts agriculteurs appariés sur leurs caractéristiques sociodémographiques, lieu de résidence et habitudes de vie ont été choisis comme population de référence. Les deux groupes ont été interrogés sur leurs expositions et comparés sur leurs performances à la batterie de tests neurocomportementaux de l’OMS (Organisation mondiale de la santé). Des altérations cognitives ont été mises en évidence chez les agriculteurs intoxiqués (ralentissement des temps de réaction, déficits de mémoire, perte de coordination), ainsi que des troubles de l’humeur (augmentation des sentiments de colère, d’hostilité, de dépression, d’anxiété et de tension ; diminution de l’activité). Ces altérations étaient également observées en lien avec le nombre d’années de travail en agriculture, posant la question de l’implication des expositions chroniques dans les troubles neurocomportementaux observés chez les personnes intoxiquées.

La précédente expertise faisait état d’une quinzaine d’études transversales explorant les effets retardés d’expositions chroniques professionnelles aux pesticides et avaient conclu à des altérations des performances aux tests cognitifs chez des sujets exposés professionnellement de manière chronique aux pesticides. Depuis, huit nouvelles études ont été menées.

La première d’entre elles, menée dans un village du sud de l’Iran, a mis en évidence une plus grande fréquence de symptômes (anxiété, insomnie, dépression sévère) et une baisse des performances cognitives, relevés par questionnaire, chez 187 horticulteurs (126 hommes et 61 femmes), en comparaison avec 187 autres travailleurs du même village appariés sur l’âge, le sexe et le niveau d’études. Les travailleurs étaient exposés majoritairement à des organophosphorés, inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. De plus, un effet sur la rapidité psychomotrice, l’attention, la mémoire verbale et non verbale, les fonctions spatiales et les initiatives/l’énergie était suggéré (Malekirad et coll., 2013).

En Arabie Saoudite, une étude a inclus d’une part des applicateurs de pyréthrinoïdes à des fins de démoustication et d’autre part des personnels administratifs appartenant à la même unité de prévention du paludisme. Les performances aux tests neurocomportementaux et la fréquence des symptômes neurologiques ont été comparées entre les deux groupes, et il a été mis en évidence des altérations dans le groupe des travailleurs exposés. Ce résultat présente l’originalité de concerner une population a priori non exposée aux organophosphorés, mais ayant appliqué des pyréthrinoïdes de manière répétée pendant en moyenne 9 années. Les baisses des performances étaient plus marquées pour les fonctions exécutives et les capacités motrices dans les analyses prenant en compte le niveau d’études (Ismail et coll., 2018).

Les troubles cognitifs sont une des caractéristiques du « syndrome de la guerre du Golfe », une maladie multi-symptomatique rapportée par les anciens combattants de ce conflit, dont une des explications pourrait être l’exposition à des agents neurotoxiques, dont certains pesticides. Aux États-Unis, les troubles cognitifs ont été évalués dans une sous-population d’une cohorte de vétérans de la guerre du Golfe regroupant 159 participants avec des niveaux d’exposition aux pesticides variés (en lien avec une diversité d’usages militaires) et qui ont par ailleurs pris du bromure de pyridostigmine, un inhibiteur de l’acétylcholinestérase (AChE) utilisé comme prévention contre les gaz de combat (Sullivan et coll., 2018). Les sujets ont complété des tests neurocomportementaux et ont été évalués pour le syndrome de stress post-traumatique, la dépression majeure et la « maladie multi-symptomatique chronique »1 . Les vétérans les plus exposés aux pesticides, en combinaison avec des niveaux faibles ou élevés de pyridostigmine, ont montré des détériorations dans les domaines cognitifs suivants : vitesse de traitement de l’information, attention, mémoire, humeur. Les résultats étaient statistiquement significatifs dans les analyses prenant en compte les pathologies mentionnées ci-dessus comme facteurs de confusion, confirmant que l’exposition aux pesticides contribue de manière indépendante aux troubles des fonctions cognitives et de l’humeur. Certains pesticides ont été plus clairement mis en lien avec les effets, à savoir le dichlorvos dans l’attention et la vitesse de traitement de l’information, le lindane et le méthomyl dans les troubles de l’humeur, le lindane et le bendiocarbe dans les troubles du langage et le diazinon dans les capacités visuo-spatiales.

Une autre étude inclut, en plus des personnes exposées professionnellement, des riverains de zones traitées. Ainsi, au Chili, Corral et coll. comparent les performances cognitives de 32 personnes directement exposées aux pesticides en viticulture et culture d’agrumes d’une part, et de 32 personnes résidant à proximité de zones traitées d’autre part à celles de personnes résidant dans des zones non agricoles (Corral et coll., 2017). Cette étude transversale met en évidence des scores inférieurs aux seuils établis dans la population de référence aussi bien pour les personnes directement exposées que pour les riverains de zones traitées dans les analyses prenant en compte le niveau d’études.

L’étude NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) aux États-Unis a permis d’étudier, dans un sous-échantillon de personnes âgées de 60 à 85 ans en population générale, le lien entre la cognition et l’exposition à certains pesticides (Kim et coll., 2015b). Un test mesurant les fonctions exécutives (Digit Symbol Substitution Test) a été administré aux 644 participants et leurs performances sont apparues abaissées pour les niveaux les plus élevés de 6 organochlorés mesurés dans le plasma, en particulier le p,p’-DDT. En revanche, il n’était pas mis en évidence de lien avec la mesure de métabolites urinaires de certains organophosphorés et pyréthrinoïdes. Les auteurs mettent ce résultat en parallèle d’études récentes ayant montré un lien entre les organochlorés plasmatiques et la survenue de démence – voir le chapitre « Maladie d’Alzheimer ». Dans la même étude NHANES, un autre sous-échantillon a été étudié, incluant 700 personnes volontaires âgées de 20 à 59 ans, dont la fonction cognitive a été évaluée à l’aide de 3 tests neurocomportementaux (temps de réaction, Symbol-Digit Substitution, Serial Digit Learning), et chez qui 12 métabolites urinaires de pesticides ont été mesurés. Ces métabolites dérivaient de plusieurs insecticides, notamment des carbamates, du lindane, d’organophosphorés (parathion, chlorpyrifos), du para-dichlorobenzène, du trichlorobenzène... Il n’a pas été mis en évidence de détérioration des performances en lien avec les niveaux des métabolites urinaires, une amélioration était même observée avec le dérivé du para-dichlorobenzène et avec le pentachlorophénol (Krieg, Jr., 2013).

En Suède, une analyse portant sur 989 personnes âgées de 70 ans et plus en population générale a étudié le lien entre les concentrations plasmatiques en organochlorés à l’inclusion et la survenue de troubles cognitifs ou de démence. L’étude a de plus considéré la perte de poids de ces personnes âgées, un facteur fortement associé à une élévation des teneurs en organochlorés dans le plasma et également associé à la démence. En prenant en compte le changement de poids, cette étude montre un lien fort entre le niveau d’organochlorés plasmatiques et la survenue de troubles cognitifs : le risque dépassait 11 chez les personnes n’ayant pas perdu de poids et présentant des niveaux élevés d’organochlorés (supérieurs au 75^e percentile) (Lee et coll., 2016).

Une étude en Chine a porté sur 7 900 personnes âgées de 50 ans et plus dans deux communautés, l’une urbaine, l’autre rurale. Les participants ont été interrogés en face à face sur un ensemble de facteurs, incluant l’utilisation de pesticides (oui/non), et ont complété le MMSE. Les personnes considérées comme ayant un score bas étaient légèrement plus nombreuses en milieu rural (7,43 % versus 6,54 %) mais de manière non significative. En revanche, la proportion de femmes ayant des performances abaissées était plus élevée en milieu rural (8,95 % versus 6,82 %, p = 0,01). Déclarer un usage de pesticides était associé au risque de détérioration des performances (OR = 4,68, [1,27-17,21]), mais on ne disposait pas de précision sur ces expositions (Tang et coll., 2016).

La dimension longitudinale des expositions aux pesticides dans la survenue des troubles cognitifs a été moins étudiée. Pourtant ces données seraient importantes à analyser si on considère que l’apparition de troubles cognitifs serait prédictive de la survenue de certaines démences. Quatre études prospectives avaient été décrites dans la précédente expertise, trois d’entre elles mettaient en évidence des dégradations des performances cognitives au cours du temps chez les personnes exposées aux pesticides mais les résultats n’étaient pas concordants. Quatre nouvelles études ont été publiées dont une issue d’une cohorte apparaissant dans l’expertise précédente (PHYTONER en France).

La cohorte française PHYTONER a complété son analyse précédente en estimant de manière détaillée l’exposition des travailleurs viticoles aux organophosphorés sur 4 années de suivi (Blanc-Lapierre et coll., 2013). Pour les 614 personnes du premier suivi de cette cohorte, un index cumulé d’exposition aux 34 organophosphorés ayant été autorisés en viticulture en France a été calculé à l’aide de la matrice culture exposition PESTIMAT et d’algorithmes basés sur des études de terrain (PESTEXPO), incluant des caractéristiques des travailleurs, des exploitations, des tâches (y compris la ré-entrée), des cultures, des équipements de protection et du matériel. Ces indicateurs ont été mis en lien avec les résultats à 9 tests neurocomportementaux. Les scores cumulés d’exposition aux organophosphorés ont été montrés associés aux performances cognitives, en particulier à la mémoire de travail et la vitesse de traitement de l’information mais sans montrer une relation dose-effet. Le lien le plus fort était observé avec le mévinphos. Par ailleurs, le déclin des performances au Mini-Mental State Examination (MMSE) entre l’inclusion et le suivi à 4 ans apparaissait plus net chez les personnes exposées.

En Californie, la cohorte prospective SALSA (Sacramento Area Latino Study on Aging) sur le vieillissement des Latino-Américains résidant dans la vallée de Sacramento, a utilisé le système californien d’enregistrement des utilisations de pesticides agricoles pour rechercher un lien entre le déclin cognitif et l’exposition aux pesticides (Paul et coll., 2018). Quatre cent trente personnes de 60 ans et plus à l’inclusion, riveraines de zones traitées, ont été incluses dans les analyses. Elles ont été suivies tous les 12 à 15 mois entre 1998 et 2007 avec la passation du MMSE modifié et, pour un sous-échantillon, une batterie de tests neurocomportementaux, un avis clinique spécialisé sur l’état de la cognition (normale, légèrement altérée, ou démence), et le cas échéant une analyse des causes de décès. Par ailleurs, divers biomarqueurs métaboliques et de l’inflammation ont été mesurés. Plus de 200 participants vivaient à moins de 500 m d’une zone traitée par un des 24 organophosphorés enregistrés par le système californien, et 50 ont été considérés comme très exposés avec un nombre moyen de 6 organophosphorés appliqués près de leur zone de résidence. Les auteurs ont mis en évidence un déclin au MMSE chez les personnes très exposées aux organophosphorés, et une survenue plus précoce de la démence et du décès. Par ailleurs, les expositions aux organophosphorés apparaissaient associées au niveau d’adiponectine, suggérant un possible dysfonctionnement métabolique en lien avec les organophosphorés.

En Grèce, la cohorte HELIAD a été mise en place en 2011 afin de suivre la fonction cognitive au cours du temps chez des personnes âgées à l’inclusion de 65 ans et plus (Dardiotis et coll., 2019). Divers tests neurocomportementaux ont été administrés aux participants afin d’apprécier notamment l’orientation (MMSE), la mémoire verbale et non verbale, divers domaines du langage, les capacités de visuo-perception, l’attention, la rapidité d’exécution, les capacités motrices... Le diagnostic de démence reposait sur des critères internationaux et conduisait à une exclusion des présentes analyses. En plus de nombreux facteurs potentiellement associés aux troubles cognitifs, l’histoire professionnelle était recueillie ainsi que les divers usages de pesticides rapportés par les participants, afin de catégoriser en oui/non : i) la résidence dans une zone de traitements pesticides, en précisant si cette résidence avait ou non duré plus de 20 ans, ii) l’application de pesticides dans le jardin, et iii) l’application professionnelle sur des champs. À partir des données de 1 397 participants, une baisse des performances cognitives – à l’exception de la mémoire – (fonctions exécutives, perception visuo-spatiale, domaines du langage et de l’attention) était mise en évidence chez les personnes vivant à proximité de champs traités, même après exclusion des personnes exposées aux pesticides professionnellement ou par le jardinage. Il n’était pas mis en évidence de lien entre la cognition et l’usage de pesticides dans le jardin ou les traitements pesticides agricoles (mais ces deux catégories d’exposition étaient moins représentées).

Une quatrième analyse prospective mérite d’être décrite, bien qu’il convienne de mentionner les conflits d’intérêts entre les auteurs et la firme Dow Chemicals qui a subventionné l’étude (Berent et coll., 2014). Berent et coll. ont mené une étude prospective sur une année incluant 53 ouvriers de l’industrie de production du chlorpyrifos et 60 ouvriers d’une entreprise de production de film alimentaire plastique, tous soumis à des tests neurocomportementaux validés. Les auteurs n’observaient pas d’effet des expositions au chlorpyrifos sur les capacités cognitives sur cette courte durée de suivi.

Dans l’expertise collective précédente, quatre revues et une méta-analyse avaient été identifiées concernant les effets sur la cognition des expositions chroniques aux pesticides et concluaient à un effet délétère des expositions aux pesticides sur le fonctionnement cognitif, de manière plus claire en présence d’intoxication aiguë. Les altérations observées concernaient un éventail large de fonctions neurologiques centrales. La méta-analyse rassemblant la majorité des études de cohortes (applicateurs et agriculteurs) confirmait une augmentation significative de certains déficits cognitifs (attention, capacités visuo-motrices, abstraction verbale, perception) chez les agriculteurs après une exposition chronique aux pesticides. Une seule ne portait pas spécifiquement sur les organophosphorés (Kamel et Hoppin, 2004). Une nouvelle revue et deux méta-analyses ont été publiées depuis 2012.

Une revue fait de nouveau le point sur la question des troubles cognitifs en lien avec les expositions chroniques aux organophosphorés, en se centrant sur la population agricole (Munoz-Quezada et coll., 2016). Trente-trois articles publiés entre 1975 et 2014 ont été retenus et parmi eux 24 ont été considérés comme de qualité intermédiaire à haute sur la base d’un score prenant en compte le schéma d’étude, la taille de l’échantillon, la mesure de l’exposition, la mesure de l’effet et le contrôle de facteurs de confusion, et attribué par consensus entre 6 des co-auteurs. Sept types d’effets ont été considérés : la mémoire, les compétences motrices, la rapidité de traitement de l’information, les capacités verbales, l’intelligence, l’atteinte cognitive mesurée par le MMSE, les changements morphologiques du cerveau. Seulement 9 articles n’ont pas observé de lien entre les organophosphorés et les performances cognitives (contre 24 observant un lien). Les auteurs soulignent le grand nombre d’études ayant mis en évidence un lien entre une baisse des performances neuropsychologiques et l’exposition chronique aux organophosphorés chez les agriculteurs, mais remarquent que peu d’études ont utilisé des biomarqueurs d’exposition et que les études, utilisant des tests très variés, n’ont pas toutes évalué les mêmes domaines cognitifs.

Mackenzie-Ross et coll. ont réalisé en 2013 une revue systématique et méta-analyse des études épidémiologiques publiées entre 1960 et 2012 sur la neurotoxicité à long terme des expositions professionnelles à de faibles niveaux d’organophosphorés. Les études portant sur les effets différés d’intoxications aiguës ont été exclues, de même que celles portant sur les enfants et le neurodéveloppement, celles ne disposant pas d’un groupe contrôle et celles qui n’étaient pas fondées sur des tests psychométriques. Seulement 16 études ont été retenues par les auteurs sur les 45 initialement identifiées et 13 d’entre elles ont pu être incluses dans la méta-analyse (Mackenzie Ross et coll., 2013). À noter qu’une autre méta-analyse portant sur les effets des organophosphorés a été publiée la même année par Ismail et coll., mais seulement 7 articles ont été retenus en commun entre ces deux publications (Ismail et coll., 2012). Les conclusions sont néanmoins convergentes, soulignant une association significative entre l’exposition chronique aux organophosphorés et les performances cognitives, et plus spécifiquement un effet sur la mémoire de travail et l’attention, la vitesse psychomotrice, les fonctions exécutives, et les capacités visuo-spatiales.

Une autre méta-analyse menée par Meyer-Baron et coll. sur les articles publiés jusqu’en 2012, cherchait à analyser la relation dose-effet entre les expositions chroniques aux organophosphorés et les performances cognitives, en considérant les durées d’exposition, et en s’interrogeant sur l’existence de sous-groupes sensibles (Meyer-Baron et coll., 2015). Les études retenues devaient être épidémiologiques, avoir étudié au moins un organophosphoré, explorer des effets chroniques, avoir un groupe de référence, avoir utilisé un test neuro-psychologique utilisé par au moins deux autres études, rapporter les moyennes et déviations standard des résultats aux tests dans les deux groupes et être publiées en français, anglais ou allemand. Vingt-deux études ont été retenues entre 1965 et 2010, fournissant 32 résultats pour 1 758 sujets exposés et 1 260 référents, et concernaient 26 tests. Au total, les analyses ont confirmé que les études montraient un abaissement des performances cognitives et motrices chez les personnes exposées aux organophosphorés, plus cohérentes dans le domaine de la mémoire et de l’attention. Une relation durée-effet était mise en évidence dans les analyses réalisées au niveau agrégé aussi bien que dans celles réalisées au niveau de l’individu. Sur la base des données disponibles, il n’était pas possible de conclure sur les risques chez les femmes et chez les adolescents.

À la quarantaine d’études identifiées lors de la précédente expertise collective, une quinzaine d’études originales sont venues s’ajouter depuis 2013, ainsi que trois travaux de synthèse. Ces nouvelles études restent majoritairement transversales et comparent les fonctions cognitives de personnes intoxiquées par des pesticides ou ayant été exposées de manière prolongée au cours de leur parcours professionnel à celles de personnes non exposées. La plupart identifient des liens entre les expositions aux pesticides et les détériorations cognitives. Dans ces études récentes, les pesticides les plus étudiés sont toujours les organophosphorés, mais d’autres molécules ont été explorées comme les pyréthrinoïdes ou les organochlorés, qui se sont également avérées associées à une atteinte des performances cognitives. De plus, au cours des dernières années, les études se sont élargies à des populations a priori moins exposées que les agriculteurs, comme les riverains de zones agricoles ou la population générale, notamment au travers de l’étude NHANES aux États-Unis. Un effet sur les performances cognitives a également été mis en évidence de manière concordante dans ces populations.

• Étude financée par un industriel des phytosanitaires

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