Pesticides et effets sur la santé
II. Pathologies cancéreuses

2021

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Cancer de la prostate

La prostate est une glande de l’appareil uro-génital masculin dont la sécrétion, qui représente 20 à 40 % du volume de l’éjaculat, contient des protéases qui servent à la liquéfaction de l’éjaculat et de la spermine qui stimule la motilité et la poursuite de la maturation des spermatozoïdes. Située sous la vessie elle entoure l’urètre et les canaux éjaculateurs. Cette glande est sujette, comme de nombreux autres organes, à une transformation tumorale qui se révèle être, dans plus de 90 % des cas, un adénocarcinome résultant de la multiplication de cellules cancéreuses dérivées de l’épithélium glandulaire (Mitchell et coll., 2015 ; Packer et coll., 2016).

Cancer de la prostate : de l’épidémiologie à la biologie

Incidence et mortalité

Le cancer de la prostate est encore de nos jours la pathologie tumorale non-cutanée la plus fréquente dans les pays développés chez l’homme. Son taux d’incidence1

Le taux d’incidence correspond au nombre de nouveaux cas d’une pathologie pendant une période donnée et pour une population déterminée pendant cette même période – population cible. L’incidence s’exprime habituellement en nombre de cas rapporté pour 100 000 personnes et par année. Afin de permettre des comparaisons entre des populations de structure d’âge différentes, ce taux est standardisé sur l’âge d’une population de référence, habituellement la population mondiale.

a augmenté de manière régulière au cours des décennies précédentes dans l’ensemble de ces pays. Une telle progression s’expliquerait, en grande partie, par le développement du diagnostic précoce individuel basé sur le dosage du PSA (Prostate-Specific Antigen). Depuis quelques années, dans certains pays et régions où l’incidence avait le plus augmenté, on assiste à une moindre progression, voire à une stabilisation ou à une diminution de l’incidence (- 3,5 % par an entre 2010 et 2015 en France) (Defossez et coll., 2019). Cela pourrait correspondre à la conjonction de deux phénomènes : la plus grande partie des cancers avancés ont déjà été diagnostiqués après plusieurs années de dépistage, et des stratégies plus attentistes de la part des soignants et de la population vis-à-vis du dépistage avec la prise de conscience d’un risque de « sur-diagnostic » (Schröder et coll., 2014). En France, avec un taux d’incidence de 81,5 pour 100 000 personnes-années soit environ 50 000 nouveaux cas par an en 2015, le cancer de la prostate est le plus fréquent, à la fois chez l’homme et dans l’ensemble de la population (Defossez et coll., 2019). Il est très rare avant 50 ans et son incidence augmente progressivement avec l’âge.

Concernant la mortalité2

La mortalité s’exprime habituellement en nombre de décès pour 100 000 personnes-année. Afin de permettre des comparaisons entre les populations, ce taux est standardisé sur l’âge d’une population de référence, habituellement la population mondiale.

, on observe, dans la plupart des pays développés, une diminution assez régulière, ce qui pourrait être expliqué par les avancées significatives sur le plan thérapeutique mais aussi, selon certains auteurs, par le dépistage individuel. En France, le taux de mortalité est de 7,9 pour 100 000 personnes-années, soit environ 8 000 décès par an (Jéhannin-Ligier et coll., 2017 ; Defossez et coll., 2019).

Si, dans les pays à revenus faibles ou intermédiaires, le taux d’incidence du cancer de la prostate est aujourd’hui inférieur à celui observé dans les pays à forts revenus, une augmentation est attendue dans les décennies à venir à cause des modifications démographiques (croissance de la population et allongement de l’espérance de vie) mais aussi de l’amélioration de l’accès au diagnostic dans ces pays (Adeloye et coll., 2016).

Étiologie et facteurs de risque

Les formes familiales3

Les formes familiales de cancer de la prostate sont habituellement définies par l’existence d’au moins 2 cas chez des apparentés du premier degré.

sont observées dans environ 20 % des cas, et une transmission héréditaire compatible avec une transmission mendélienne est retrouvée dans 5 % des cas. Dans certaines formes familiales, l’association d’un cancer de la prostate avec un autre type de cancer suggère l’existence de gènes de prédisposition communs. Les autres formes familiales et sporadiques impliqueraient un mode d’hérédité polygénique ou multifactoriel (Cussenot et Cancel-Tassin, 2004).

Le taux d’incidence du cancer de la prostate est très variable en fonction des origines ethno-géographiques des populations (Center et coll., 2012). Il est particulièrement élevé chez les hommes ayant des ascendants africains subsahariens (quels que soient les lieux de naissance), et particulièrement faibles chez les populations asiatiques. Ainsi, aux États-Unis, le taux d’incidence du cancer de la prostate dans la population afro-américaine est 1,6 fois plus élevée que dans les autres populations (respectivement 178,3 et 105,7 pour 100 000 personnes-années dans la population afro-américaine et caucasienne (Noone et coll., 2018). Chez les Caucasiens, le taux d’incidence est intermédiaire avec néanmoins des variations selon les pays. Ainsi, dans les pays du Nord de l’Europe, les taux d’incidence sont plus élevés que dans les pays du Sud de l’Europe. Les populations d’origine latine du continent américain présentent des taux d’incidence similaires à ceux observés dans les pays dits latins en Europe. Si de telles variations peuvent être expliquées en partie par des différences dans l’accès aux soins, les pratiques médicales et les politiques publiques en matière de dépistage, il est maintenant admis que des facteurs génétiques jouent un rôle déterminant. Ainsi, certains polymorphismes génétiques ont été associés à un risque individuel accru de cancer de la prostate et puisque leur fréquence varie selon les origines ethno-géographiques des populations ils pourraient contribuer à expliquer les importantes variations d’incidence (Chokkalingam et coll., 2007 ; Rebbeck, 2018). Certains polymorphismes sont spécifiques des populations d’ascendance africaine confirmant le rôle de la variation de la lignée germinale spécifiquement liée à l’ascendance, dans la contribution aux différences de population dans le risque de cancer de la prostate (Conti et coll., 2017).

Le développement de la glande prostatique est particulièrement influencé par les hormones stéroïdiennes dites sexuelles. Le cancer de la prostate est lui-même une pathologie tumorale hormono-dépendante. La maladie survient à partir de la 5^e décennie de la vie avec une augmentation progressive au cours de la 6^e et 7^e décennie pour ensuite s’infléchir. Les 5^e et 6^e décennies coïncident avec ce qu’on appelle le climatère masculin, c’est-à-dire un déclin des concentrations circulantes de certains androgènes et une augmentation de certains œstrogènes modifiant ainsi le ratio œstradiol/testostérone. De nombreuses autres observations expérimentales soutiennent le rôle hautement vraisemblable des hormones sexuelles dans la survenue du cancer de la prostate. Cependant, on ignore avec précision les processus hormonaux sous-jacents, ainsi que le rôle des différentes hormones stéroïdiennes. Si les androgènes ont toujours été considérés comme des déterminants des fonctions et des pathologies tumorales prostatiques, depuis plusieurs années, le rôle des œstrogènes est également mis en avant (Bonkhoff et Berges, 2009 ; Bonkhoff, 2018).

Il existe à ce jour peu de facteurs de risque modifiables clairement établis de survenue du cancer de la prostate et donc accessibles à la prévention. Parmi les facteurs nutritionnels, il est admis, comme cela est observé pour de nombreux autres cancers, que l’alimentation dite occidentalisée (Western diet), riche en graisses saturées et pauvre en fruits et légumes serait associée à une augmentation du risque de cancer de la prostate par rapport à celle de type méditerranéen (Capurso et Vendemiale, 2017). Le rôle de divers facteurs nutritionnels, associés négativement (lycopènes, vitamine D, vitamine E, sélénium) ou positivement (calcium alimentaire) au risque de survenue de cancer de la prostate est encore très controversé (Pernar et coll., 2018). L’exposition à des xénobiotiques environnementaux, dont les pesticides, a été également évoquée. Une attention a été portée sur les xénobiotiques possédant des propriétés hormonales (perturbateurs endocriniens) et divers travaux expérimentaux soutiennent l’hypothèse d’une influence délétère en favorisant le développement tumoral au sein du tissu prostatique (Prins, 2008 ; Diamanti-Kandarakis et coll., 2009).

Histoire naturelle, agressivité et hétérogénéité du cancer de la prostate

La présence de foyers tumoraux microscopiques au sein de la prostate adulte est extrêmement fréquente, atteignant la majorité des individus à un âge avancé. Cependant, la progression de ces lésions au sein de la prostate et leur extension au-delà de la capsule prostatique ne se produit que chez un nombre plus limité d’individus. L’adénocarcinome de la prostate correspond à la transformation maligne et à la progression des cellules acineuses de la prostate (c’est-à-dire à une plus grande agressivité conduisant potentiellement à une extension extra-prostatique). Bien que ce phénomène soit encore très débattu, certaines lésions avec conservation de l’intégrité de la membrane basale, notamment l’atrophie inflammatoire proliférative (proliferative inflammatory atrophy, PIA), la petite prolifération acinaire atypique (atypical small acinar proliferation, ASAP) et la néoplasie prostatique intraépithéliale (prostatic intraepithelial neoplasia, PIN) seraient des lésions initiales ou précurseurs (Srirangam et coll., 2017) (figure 12.1).

Les cellules transformées prolifèrent en envahissant les structures adjacentes (invasion du stroma avec disparition des cellules basales des acini, et/ou des filets nerveux au voisinage des acini) et peuvent migrer en dehors de la prostate en empruntant la circulation lymphatique ou veineuse pour donner lieu à des métastases. Les métastases, affectent principalement la moelle osseuse, induisent une perturbation des lignées hématopoïétiques et sont retrouvées dans plus de 80 % des cas de décès attribuables au cancer de la prostate (Ibrahim et coll., 2010).

Il est admis que le cancer de la prostate peut présenter divers profils d’agressivité, depuis des formes indolentes, avec peu ou pas de répercussions somatiques jusqu’à des formes très évolutives. Certaines formes, dites hormono-sensibles répondent favorablement aux traitements, en particulier hormonaux (par exemple aux anti-androgènes), d’autres hormono-résistantes répondent défavorablement, évoluant rapidement vers une issue fatale (Berman et Epstein, 2014).

Les principaux déterminants d’agressivité pouvant être estimés au moment du diagnostic sont le stade clinique et, surtout, le score histopathologique de Gleason. Un des enjeux majeurs est de mieux comprendre les raisons de survenue des formes agressives et en particulier d’identifier si elles sont associées à des facteurs de risque génétiques ou environnementaux, accessibles à la prévention ou non, ou pouvant orienter des thérapeutiques ciblées (Witte et coll., 2000 ; Figiel et coll., 2017). Cela explique l’intérêt croissant qui est porté aux formes agressives dans les études épidémiologiques visant à identifier des facteurs de risque, modifiables et non modifiables. Dans le cadre des études mécanistiques, le rôle particulier du microenvironnement tumoral (par exemple fibroblastes ou adipocytes sécrétant à la fois des cytokines pro-inflammatoires, pro-migratoires ou des exosomes modifiant l’expression génique des tumeurs) est de plus en plus souvent évoqué (Nawaz et coll., 2014 ; Shiao et coll., 2016 ; Nassar et coll., 2018).

L’hétérogénéité intra-tumorale et inter-métastases est documentée pour de nombreux cancers. Une explication de cette hétérogénéité repose sur l’existence de cellules souches cancéreuses (CSC) capables de donner naissance à différents types cellulaires, lesquels contribueraient à la diversité génotypique et phénotypique d’une même tumeur. Selon ce concept, seules les CSC seraient responsables de la progression de la tumeur (Gerlinger et Swanton, 2010 ; Marusyk et coll., 2012 ; Meacham et Morrison, 2013). La connaissance de cette hétérogénéité intra-tumorale et inter-métastases a ouvert la voie à la médecine personnalisée ou médecine de précision, en relation avec les thérapeutiques ciblées qui sont développées depuis une vingtaine d’années. Récemment, cette hétérogénéité tumorale a été retrouvée sur des biopsies de tumeurs de la prostate (Boutros et coll., 2015).

Figure 12.1 Évolution du tissu prostatique au cours de la cancérogenèse (d’après Packer et coll., 2016)

Figure 12.1

Figure 12.1 Évolution du tissu prostatique au cours de la cancérogenèse (d’après Packer et coll., 2016)

À gauche une représentation schématique d’un acinus prostatique normal composé de cellules épithéliales luminales (orange clair) et basales (rose), des cellules intermédiaires (orange) et des cellules souches (jaune) recouvert d’une couche stromale (rouge). NIP : néoplasie intraépithéliale prostatique ; AIP : atrophie inflammatoire proliférative.
(Figure traduite de l’anglais)

Mécanismes biologiques à l’origine du développement du cancer
de la prostate

La survenue d’un cancer de la prostate a été reliée aux altérations des mécanismes moléculaires et cellulaires qui gouvernent physiologiquement le développement de l’organe. La croissance, la différenciation et la fonction de la prostate sont principalement contrôlées par les androgènes et leurs récepteurs qui activent notamment la prolifération des cellules épithéliales prostatiques (Cunha et coll., 1986 ; Banerjee et coll., 2000 ; Taplin et Ho, 2001). Il a été donc tout à fait légitime d’associer l’activation du récepteur aux androgènes (AR) à la survenue et à la progression du cancer de la prostate. Cette activation est intimement liée à la concentration locale d’androgènes et donc à leur métabolisme et notamment à leur conversion en œstrogènes par l’aromatase ou CYP19 (figure 12.2).

Figure 12.2 Réaction catalysée par l’aromatase

Figure 12.2

Figure 12.2 Réaction catalysée par l’aromatase

Il a ainsi été montré que l’expression de cette enzyme est modifiée dans les tumeurs prostatiques et notamment dans les cellules métastatiques (Ellem et coll., 2004 ; Nelles et coll., 2011). Une étude a aussi montré des associations entre certains polymorphismes fonctionnels de gènes codant l’aromatase et le CYP1B1 (enzyme du métabolisme des xénobiotiques qui catalyse l’hydroxylation de l’œstradiol, inactivant ce dernier mais produisant un dérivé génotoxique appelé catéchol) et le risque de survenue de cancer de la prostate (Cussenot et coll., 2007).

Le rôle direct des œstrogènes (produit de l’aromatase) dans le développement du cancer de la prostate a aussi été posé (Härkönen et Mäkelä, 2004). Ainsi, ceux-ci interfèrent avec la production d’androgènes i) par la répression de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique ; ii) par action directe sur les testicules. Un rôle indirect est également évoqué pour les œstrogènes dans la régulation de la prostate via la voie de la prolactine. Les œstrogènes ont aussi des effets directs sur la prostate, qui peuvent être provoqués par une hormone externe ou par l’œstradiol produit par une aromatisation locale de la testostérone.

Il semble donc important de considérer la balance œstrogènes/testostérone au cours du développement du cancer de la prostate comme le montrent des travaux au cours du vieillissement, avec une augmentation du ratio œstrogènes/testostérone dans le compartiment intra-prostatique avec l’âge (Gooren et Toorians, 2003 ; Prezioso et coll., 2007).

Le principal mode d’action de ces deux hormones stéroïdes passe par l’activation de récepteurs nucléaires (AR et ER) dont la voie de signalisation est présentée sur la figure suivante (figure 12.3).

Figure 12.3 Voie de signalisation des récepteurs nucléaires (d’après Grimaldi et coll., 2015)

Figure 12.3

Figure 12.3 Voie de signalisation des récepteurs nucléaires (d’après Grimaldi et coll., 2015)

Avant la fixation du ligand, les récepteurs nucléaires de type 1 forment un complexe inactif avec des protéines chaperonnes (par exemple Heat Shock Protein, HSP) dans le cytoplasme (pour les récepteurs aux androgènes) ou dans le noyau (pour les récepteurs aux œstrogènes), alors que les récepteurs de type 2 (hétérodimères RXR) sont liés à leurs gènes cibles avec des corépresseurs. Suite à la liaison du ligand, les récepteurs nucléaires de type 1 se dissocient de leurs chaperonnes, se lient à leurs gènes cibles et les activent. Pour les récepteurs nucléaires de type 2, la fixation du ligand résulte en la dissociation des corépresseurs et le recrutement des co-activateurs.
(Figure traduite de l’anglais)

Il est donc plausible que ces récepteurs nucléaires jouent un rôle dans la survenue d’un cancer de la prostate ; ainsi, une augmentation de l’expression des récepteurs aux œstrogènes (ER) α et β, est observée au cours de la transformation néoplasique de la prostate. De plus, le rat Noble exposé à de faibles doses de testostérone développe un cancer de la prostate dans 40 % des cas, mais ce chiffre augmente aux environs de 100 % en cas de co-exposition avec de faibles doses d’œstradiol (Bosland, 2005). Le rôle du récepteur ERα est démontré chez des souris knock out4

Il s’agit de souris qui ont été génétiquement modifiées pour inactiver un ou plusieurs gènes dans les cellules souches embryonnaires dont elles sont issues.

invalidées pour ce récepteur dans le processus de cancérogénèse induite par une exposition testostérone + œstradiol (Ricke et coll., 2008). En revanche, ERβ, qui fixe préférentiellement les phyto-œstrogènes, jouerait un rôle de protection de l’épithélium prostatique dans le processus de transformation maligne (Bonkhoff et Berges, 2009).

D’autres mécanismes de cancérogénèse non exclusifs ont été proposés, comme une augmentation du stress oxydant, car un déséquilibre en superoxyde dismutase 2 (SOD2), enzyme qui dégrade l’anion superoxyde en peroxyde d’hydrogène (lequel en présence d’ions métalliques tel que Fe²⁺ est générateur du radical OHsuorn), a été suggéré comme pouvant jouer un rôle dans la survenue et dans la progression du cancer de la prostate (Berto et coll., 2015).

La surexpression de c-FLIP (cellular FAS-associated death domain-like interleukin 1β-converting enzyme inhibitory protein), une protéine anti-apoptotique, est fréquemment observée dans de nombreuses lignées cancéreuses, y compris prostatiques (Wilkie-Grantham et coll., 2013). Une surexpression de c-FLIP est retrouvée par exemple, dans des tissus tumoraux humains issus de prostatectomie (Gao et coll., 2005).

Enfin, les processus inflammatoires semblent jouer un rôle important : des cellules pro-inflammatoires ont été retrouvées dans le microenvironnement prostatique (De Marzo et coll., 2007) suggérant l’implication de cytokines ; ainsi, l’interleukine 6 (IL-6) favorise à la fois l’activation de STAT3 (Signal transducer and activator of transcription 3), un facteur de transcription intervenant dans l’inflammation et bloquant l’apoptose, et l’interaction entre le AR et ses co-activateurs (SRC-1 et SMRT), et ainsi la transcription de gènes AR-dépendants (comme celui du PSA), à l’origine de la division des cellules prostatiques (Wang et coll., 2016a).

L’inflammation peut être consécutive à un stress oxydant responsable d’évènements mutagènes, mais aussi à une infection bactérienne, virale ou par d’autres microorganismes. En lien avec une infection bactérienne, la participation du microbiote vésical dans le processus de cancérogenèse a été récemment suggérée (Sfanos et coll., 2018).

Modèles d’étude expérimentaux

La grande hétérogénéité cellulaire des tumeurs prostatiques et de leur vitesse de progression vers la maladie métastatique rend difficile le choix d’un modèle expérimental pertinent. En cancérogenèse expérimentale, les rongeurs représentent le modèle le plus utilisé. Le rat est l’espèce la plus fréquemment utilisée dans les études d’exposition aux toxiques, ainsi que dans les études réglementaires visant à étudier la cancérogénicité de substances chimiques5

La ligne directrice de l’OCDE (OCDE 451 revues en 2018) détaille les conditions expérimentales, en particulier le nombre d’animaux par groupe et la durée de l’étude fixée à 2 ans pour les rats. http://www.oecd.org/fr/publications/essai-n-451-etudes-de-cancerogenese-9789264071193-fr.htm (consulté le 30 mars 2020).

. La tumeur spontanée la plus fréquente chez le rat mâle est celle de l’hypophyse (adénome et adénosarcome avec une fréquence d’environ 46 % à l’âge de 24 mois pour la souche Sprague-Dawley). En revanche, les tumeurs de la prostate ne s’observent qu’à une très faible fréquence (environ 1 %), et cette espèce ne représente pas un modèle expérimental pertinent pour évaluer le processus tumoral prostatique. La fréquence de tumeurs de la prostate est aussi très faible chez la souris, mais des modèles, réalisés par invalidation de gènes suppresseurs de tumeurs tels que Pten (Phosphatase and tensin homolog) ou Nkx3.1 (Homeobox protein Nkx 3.1), ou par transgénèse telle que PB-SV40 T ou PB-Tag (souris TRAMP), LBT-large T (souris LADY), sont utiles (Hensley et Kyprianou, 2012). Ces modèles sont particulièrement résistants au développement métastatique et la maladie est donc différente de celle observée chez l’homme. Cependant, les modèles murins fournissent des informations sur la progression tumorale lors d’implantation in situ de xénogreffes humaines (Grabowska et coll., 2014). L’alternative à l’utilisation de la souris est représentée par les lignées cellulaires cancéreuses prostatiques humaines (par exemple DU-145, PC-3, LNCaP, VCaP). Cependant, ces modèles cellulaires ne sont pas soumis au contrôle paracrine complexe du microenvironnement tumoral. Le développement de modèles en 3 dimensions (3D) permet d’obtenir des informations plus proches de la physiologie tissulaire et les effets des toxiques sont généralement plus prédictifs en comparaison des cellules cultivées en 2 dimensions (2D). Le modèle 3D peut aussi faire intervenir des cellules d’origines différentes, par exemple cellules tumorales et pré-adipocytes (modèles mixtes 3D). Enfin, il est possible de produire, pour certains tissus, des organoïdes à partir de cellules souches cultivées en condition de différenciation (par exemple pour l’intestin normal et pathologique) ou bien à partir de cellules tumorales. La production d’organoïdes construits à partir des lignées LNCaP et C4-2B a été récemment rapportée (Ma et coll., 2017) et ils constituent des perspectives d’avenir pour étudier le dialogue complexe tumeur-microenvironnement.

Pesticides et cancer de la prostate : données épidémiologiques

Résumé de l’expertise collective Inserm de 2013

Nouvelles données épidémiologiques

Méta-analyses et cohortes en exposition professionnelle agricole aux pesticides

Une première méta-analyse publiée en 2013 a regroupé 10 études publiées dont la dernière en 2012 et 2 études non publiées de type cas (prévalents ou incidents) – témoins portant sur les activités professionnelles dans le secteur agricole (Ragin et coll., 2013). Ces études comprenaient au total 3 978 cas (incidents ou prévalents) et 7 393 témoins chez lesquels les expositions ont été estimées de manière indirecte, principalement par des questionnaires. Cette méta-analyse ne rassemble pas cependant toutes les études existant aujourd’hui et les critères de sélection des études ne sont pas clairement explicités. L’activité professionnelle en milieu agricole était associée à un risque augmenté de cancer de la prostate (méta OR = 3,83 ; IC 95 % [1,96-7,48]) dans les études où les témoins étaient porteurs d’une hypertrophie bénigne de la prostate. Un excès de risque a également été retrouvé dans les études où les témoins ne présentaient aucune pathologie prostatique (méta OR = 1,38 ; IC 95 % [1,16-1,64]). La différence dans l’intensité de risque en fonction du choix des témoins pourrait être due au fait que les sujets témoins avec hypertrophie bénigne de la prostate ont fait l’objet d’une attention particulière pour exclure un cancer de la prostate (par exemple, examen histologique de la pièce de résection). Une analyse portant sur l’utilisation de pesticides dans le secteur agricole, incluant 5 des 12 études initiales et restreinte à 269 cas et 535 témoins, ne précisant ni la durée d’emploi ni la nature des matières actives, a montré une association inverse entre l’utilisation de pesticides et le risque de cancer de la prostate (méta OR = 0,68 ; IC 95 % [0,49-0,96]). Les auteurs suggèrent que les témoins inclus dans cette analyse pourraient avoir été également exposés aux pesticides. Ils s’appuient sur les observations d’une étude antérieure (Sharpe et coll., 2001), où l’usage de pesticides dans des activités de loisirs (bricolage, jardinage...) a été associé à un risque augmenté de survenue de cancer de la prostate.

Une deuxième méta-analyse (Lewis-Mikhael et coll., 2016) a analysé, suite à une recherche exhaustive de la littérature et une procédure de sélection bien argumentée, 25 études de type cas-témoins et 4 cohortes publiées entre 1985 et 2014. L’exposition aux pesticides (en population générale ou professionnelle) a été retrouvée associée à un excès de risque de cancer de la prostate (méta OR = 1,33 ; IC 95 % [1,02-1,63]).

La cohorte AGRICAN7

La cohorte prospective française AGRICAN est une cohorte de 181 842 personnes de 18 ans et plus, affiliées pendant 3 années ou plus au cours de leur carrière professionnelle à la Mutualité sociale agricole, et résidant dans l’un des 11 départements français disposant en 2005 d’un registre de cancers (à savoir le Doubs, le Bas-Rhin, la Côte d’Or, la Gironde, le Haut Rhin, l’Isère, la Loire-Atlantique, la Manche, la Somme, le Tarn, la Vendée). L’étude inclut à la fois des hommes et des femmes, des exploitants et des salariés, des actifs et des retraités, dans l’ensemble des secteurs agricoles français. Elle relève l’activité dans 13 cultures différentes (céréales, maïs, vignes, arboriculture, pommes de terre, tournesol, colza, betteraves, pois fourragers, tabac, légumes, cultures sous serres, prairies) et 5 élevages (bovins, ovins/caprins, porcs, volailles, chevaux), et les principales tâches reliées à ces cultures et élevages, en incluant l’utilisation de pesticides. Elle estime l’exposition à des familles et des matières actives spécifiques par croisement avec la matrice emploi-exposition PESTIMAT (Baldi et coll., 2017).

, composée de plus de 180 000 participants inclus sur la période 2005 à 2007 dans 11 départements français, a permis d’apporter de nouvelles informations concernant le risque de survenue de cancer de la prostate en milieu agricole. Cette cohorte réalise régulièrement des croisements avec les données des registres de cancers des départements concernés afin d’identifier les cas de cancers incidents, et avec les données du CépiDc pour recueillir les causes de décès. Un premier type d’analyse consiste à calculer des rapports standardisés de taux d’incidence (SIR) et de mortalité (SMR) afin de comparer la survenue de cancers dans cette population agricole à celle de la population générale. Lors d’une première analyse du suivi au 31 décembre 2011 et portant sur 2 538 cas de cancer de la prostate, l’incidence était plus élevée de l’ordre de 7 % (SIR = 1,07 ; IC 95 % [1,03-1,11]) (Lemarchand et coll., 2017). Ce SIR élevé était présent chez ceux qui exerçaient une activité professionnelle dans une exploitation agricole (1,07 ; [1,03-1,12]) et non chez ceux qui exerçaient une activité professionnelle hors exploitation agricole (0,97 ; [0,84-1,11]). Parmi les travailleurs dans les exploitations agricoles, un SIR élevé a été observé chez les salariés (1,17 ; [1,09-1,26]) et non chez les exploitants (1,02 ; [0,97-1,08]). Toujours parmi les travailleurs des exploitations agricoles, un SIR élevé a été constaté autant chez les utilisateurs (1,09 ; [1,03-1,15]) que chez les non-utilisateurs de pesticides (1,27 ; [1,06-1,50]). Parmi les différentes formes d’utilisation de pesticides, certaines ne présentaient pas de SIR élevé (0,85 ; [0,71-1,02]), notamment lorsqu’il s’agissait d’usage d’insecticides dans les élevages ou des herbicides pour le nettoyage des cours, allées, talus de l’exploitation.

Un deuxième type d’analyses, basées sur des comparaisons internes à la cohorte, consiste à identifier les facteurs de risque professionnels intervenant dans la survenue du cancer de la prostate (Lemarchand et coll., 2016a). Au total, 1 672 cas incidents de cancer de la prostate sont survenus jusqu’au 31 décembre 2009. Les risques ont été calculés par des analyses de survie (modèle de Cox) permettant d’estimer le rapport des risques instantanés (HR, Hazard Ratio). L’activité sur une ferme, sans préjuger de l’exposition aux pesticides (n = 71 388) n’était pas associée de manière globale à un excès de risque de survenue de cancer de la prostate par comparaison avec les participants n’ayant pas travaillé sur une ferme (groupe de référence, n = 10 573) (HR = 1,05 ; IC 95 % [0,89-1,24]). Ce groupe de comparaison comportait des personnes affiliées à la Mutualité sociale agricole pour des activités telles que les métiers du paysage et des espaces verts, du bois et de la forêt, de la pêche et de l’ostréiculture, les coopératives agricoles, les métiers tertiaires agricoles de l’enseignement, de l’administration ou de la banque...

Une étude de cohorte canadienne CanCHEC8

https://crdcn.org/datasets/canchec-canadian-census-health-and-environment-cohort (consulté le 30 mars 2020)

a rapporté un excès de risque de survenue de cancer de la prostate chez les agriculteurs comparé à ceux qui exerçaient dans des secteurs d’activité non agricoles (HR = 1,11 ; IC 95 % [1,06-1,16]) (Kachuri et coll., 2017). Cet excès de risque a été également constaté parmi les exploitants agricoles (1,12 ; [1,07-1,17]) et à la limite de la significativité statistique chez les ouvriers agricoles (1,08 ; [0,99-1,17]). Quant aux secteurs professionnels, les hommes travaillant dans l’élevage présentaient un excès de risque (1,26 ; [1,03-1,55]) mais pas ceux travaillant dans les cultures. Aucune information n’a été apportée concernant l’emploi de pesticides.

Sharma et coll. (2016), ont publié une analyse cas prévalents (n = 114) – témoins (n = 2 824) nichée dans la cohorte canadienne Saskatchewan Rural Health Study menée parmi des populations vivant en milieu rural. La résidence sur une exploitation agricole et l’usage combiné d’insecticides et de fongicides dans une activité agricole étaient associés à un excès de risque de cancer de la prostate (OR = 1,86 ; IC 95 % [1,07-3,25] et 2,06 ; IC 95 % [1,15-3,69] avec le modèle statistique employé pour la résidence sur une exploitation agricole, et 2,23 ; [1,15-4,33] et 2,37 ; [1,19-4,71] avec le modèle statistique pour l’usage combiné d’insecticides et fongicides). Aucune information n’était apportée concernant les familles chimiques ou les matières actives employées.

Études spécifiques de familles de substances ou de substances actives

Organochlorés

De nouvelles études se sont intéressées aux substances actives, dont les pesticides organochlorés, pour la plupart retirés du marché de longue date mais dont leur faible capacité à se dégrader dans des milieux biotiques ou abiotiques conduit à leur persistance dans des matériaux (par exemple les bois traités) et dans l’environnement (par exemple les sols) ainsi que leur accumulation tout le long de la chaîne trophique. De ce fait, les populations y sont toujours exposées, par voies aérienne et alimentaire. Une étude de type cas-témoins en population générale réalisée en Guadeloupe (Karuprostate, 576 cas et 655 témoins) (Emeville et coll., 2015) a montré que la présence de DDE (dichlorodiphényldichloroéthylène) dans le sang (métabolite persistant du DDT – dichlorodiphényltrichloroéthane) était positivement associée à un risque accru de survenue du cancer de la prostate (OR = 1,53 ; IC 95 % [1,02,-2,30] pour le 5^e quintile d’exposition comparé au premier quintile d’exposition avec une relation dose-effet linéaire significative, p de tendance = 0,01). Ces résultats ont tenu compte de l’exposition au chlordécone et aux PCB. En Corée du Sud, une analyse cas-cohorte au sein de la Korean Cancer Prevention Study-II conduite en population générale et sur un suivi compris entre 7,6 et 18,6 années, a comparé 110 cas de cancer de la prostate identifiés en interrogeant le registre national des cancers à 256 témoins (Lim et coll., 2017). Pour tous, un prélèvement de sang a été obtenu à l’inclusion dans la cohorte permettant le dosage de 19 pesticides organochlorés, molécules mères, isomères ou métabolites (oxychlordane, nonachlore chlordane, heptachlore, heptachlore époxyde, hexachlorobenzène, hexachlorocyclohexanes, DDT, DDD – dichlorodiphényldichloroéthane – et DDE). Seul le trans-nonachlore était positivement associé, à la limite de la signification statistique, au risque de survenue de cancer de la prostate (HR = 1,60 ; [0,99-2,58] ; exposition transformée en logarithme de base 10). Dans une étude cas incidents (n = 60) – témoins hospitaliers (n = 60) à Singapour, des pesticides organochlorés ont été dosés dans le sang (isomères de l’hexachlorocyclohexane, heptachlor époxyde, α-endosulfan, DDT, DDD, DDE, hexachlorobenzène, chlordécone) (Pi et coll., 2016). Les auteurs rapportent des associations positives avec le DDT et ses métabolites pour le 3^e tercile d’exposition mais avec parfois des associations négatives pour d’autres terciles. Les résultats de cette étude sont difficilement interprétables compte tenu des faibles effectifs. Au cours d’une communication dans un congrès et n’ayant pas encore fait l’objet de publication dans une revue à comité de lecture (Lemarchand et coll., 2016b), une analyse portant sur 1 672 cas de cancer de la prostate de la cohorte AGRICAN, en utilisant la matrice emploi-exposition PESTIMAT (Baldi et coll., 2017), a rapporté une augmentation du risque de survenue de cancer de la prostate, à la limite de la signification statistique, chez les sujets exposés à la famille des pesticides organochlorés (HR = 1,15 ; IC 95 % [0,99-1,32]). En individualisant les matières actives organochlorées (18 au total), des associations positives ont été observées, y compris avec leur durée d’utilisation, pour 6 d’entre elles : aldrine, chlordane, dieldrine, DDD, toxaphène et hexachlorocyclohexane technique (mélange d’isomères, principalement α, β et γ). Dans un modèle statistique prenant en compte simultanément ces 6 matières actives, les associations se maintenaient pour le DDD et l’hexachlorocyclohexane.

Enfin, la cohorte AHS9

La cohorte prospective américaine Agricultural Health Study (AHS) est une cohorte d’agriculteurs et d’applicateurs de pesticides (plus de 50 000 personnes) et de leurs conjoints (30 000). Mise en place dans l’Iowa et la Caroline du Nord depuis 1993, l’AHS documente l’impact de pesticides spécifiques (sur 50 pesticides principaux analysés) essentiellement des insecticides ou des herbicides reflétant les spécificités agricoles des deux États dévolus largement aux grandes cultures et aux élevages.

, dans son analyse portant sur les formes agressives de cancer de la prostate (Koutros et coll., 2013), rapporte une association positive chez les agriculteurs qui présentaient une forme agressive au diagnostic pour l’aldrine, RR = 1,49 ; IC 95 % [1,03-2,18]) pour le 4^e quartile d’exposition comparé au groupe non exposé de référence, avec une relation dose-effet croissante, p de tendance = 0,02 (voir discussion sur les limites de l’étude dans le paragraphe sur les organophosphorés ci-dessous).

Organophosphorés

La cohorte AHS a apporté de nouvelles observations sur le rôle de pesticides autres que les organochlorés. Lors d’un suivi de la cohorte jusqu’en 2007 portant sur 985 cas incidents de cancer de la prostate, aucune association n’avait été observée avec l’exposition professionnelle au diazinon, un insecticide organophosphoré (Koutros et coll., 2013a). Lors d’un suivi ultérieur de la cohorte, jusqu’en 2010 ou 2011, selon l’État de résidence des participants, portant sur 995 cas incidents, les auteurs n’observent toujours pas d’association significative (Jones et coll., 2015). Néanmoins, ils rapportaient un risque élevé mais non significatif de survenue de formes agressives de cancer de la prostate (n = 505, 50,7 % de l’ensemble des cancers de la prostate) pour le 3^e tercile d’exposition (estimée par un indicateur composite comprenant la durée et l’intensité d’exposition) comparé au groupe non exposé (RR = 1,39 ; IC 95 % [0,97-2,01]). L’analyse portant sur les formes agressives a utilisé comme groupe de référence les témoins n’ayant pas de cancer diagnostiqué. Le pourcentage de formes agressives au diagnostic est très élevé par rapport à l’ensemble des cas. Les auteurs n’apportent pas d’interprétation à ce pourcentage élevé si ce n’est la diversité de critères employés pour définir l’agressivité (explicités par Koutros et coll., 2013a).

Lors d’un suivi jusqu’en 2005 et portant sur 1 131 cas incidents de cancer de la prostate, l’exposition à l’insecticide organophosphoré terbufos était associé à un risque accru de survenue globale de la maladie à la limite du seuil de significativité statistique (HR = 1,21 ; IC 95 % [0,99-1,47]) (Bonner et coll., 2005). Lors d’un suivi ultérieur jusqu’en 2007 portant sur 1 681 cas, cette association n’a pu être confirmée. Cependant, une association a été observée chez les sujets porteurs d’une forme agressive au diagnostic avec comme groupe de référence les sujets sans cancer de la prostate (n = 787, 47,3 % de l’ensemble des cancers de la prostate) (RR = 1,29 ; IC 95 % [1,02-1,64] pour le 4^e quartile d’exposition comparé au groupe non exposé de référence, avec une relation dose-effet croissante, p = 0,03) (Koutros et coll., 2013a). Mais en absence d’analyses de l’hétérogénéité, il n’est pas possible d’affirmer que ces associations sont spécifiques des formes agressives. Ici encore, l’analyse portant sur les formes agressives a utilisé comme groupe de référence les témoins sans cancer. Pour d’autres insecticides organophosphorés (fonofos et malathion), ces mêmes auteurs ont également montré, en utilisant comme groupe de comparaison les sujets sans cancer, une absence d’association avec la survenue globale du cancer de la prostate mais des associations positives chez ceux qui présentaient une forme agressive au diagnostic (pour le fonofos, RR = 1,63 ; IC 95 % [1,22-2,17] pour le 4^e quartile d’exposition comparé au groupe non exposé de référence, avec une relation dose-effet croissante, p < 0,001 et pour le malathion, RR = 1,43 ; IC 95 % [1,08-1,88] pour le 4^e quartile d’exposition comparé au groupe non exposé de référence, avec une relation dose-effet croissante, p = 0,02). Notons que pour le fonofos, une étude antérieure au sein de la cohorte avait rapporté une association positive avec le risque de survenue de la maladie chez les sujets déclarant un antécédent familial au 1^er degré de cancer de la prostate (Mahajan et coll., 2006a).

Herbicides

L’exposition au glyphosate avait fait l’objet d’une analyse lors d’un premier suivi de la cohorte AHS jusqu’en 2001 portant sur 2088 cas incidents de cancer de la prostate et aucune association n’avait été observée (De Roos et coll., 2005). Lors d’un suivi ultérieur de la cohorte, jusqu’en 2012 ou 2013, selon l’État de résidence des participants, portant sur 2 844 cas incidents, aucune association n’a été observée avec le risque de survenue de la maladie (Andreotti et coll., 2018). Finalement, au sein de la cohorte AHS, aucune association avec la survenue du cancer de la prostate n’a été observée concernant l’exposition à des herbicides appartenant à la famille de chloroacétamides tels que l’acétochlore (Lerro et coll., 2015), le métolachlore (Silver et coll., 2015) et l’alachlore (Lerro et coll., 2018). Les auteurs de ces différents travaux n’ont pas étudié le rôle des antécédents familiaux de cancer de la prostate ni celui des caractéristiques d’agressivité de la maladie, sauf dans le cas de l’alachlore pour lequel aucune association n’a été retrouvée.

Autres

La warfarine (ou coumaphène) est une substance active anticoagulante employée comme rodenticide et comme médicament en médecine humaine. Dans une grande cohorte portant sur 1 256 725 personnes en Norvège, l’usage thérapeutique de la warfarine (pour des maladies cardiovasculaires) a été associé à une diminution de risque de cancer de la prostate (utilisateurs versus non-utilisateurs de warfarine avec un diagnostic de cancer de la prostate, Incident rate ratio : 0,69 [IC 95 %, 0,65-0,72], Haaland et coll., 2017). Une méta-analyse récente portant sur 8 études n’a pas pu confirmer une telle association (Kristensen et coll., 2018). Aucune étude épidémiologique n’a porté sur cette substance dans le cadre de son usage rodenticide et la survenue du cancer de la prostate.

Pesticides et cancer de la prostate : données mécanistiques

Insecticides organochlorés

De nombreuses études mécanistiques se sont appuyées sur des modèles cellulaires, en particulier ceux issus de tumeurs prostatiques. Rubini et coll. (2018) ont ainsi montré que le β-hexachlorocyclohexane (β-HCH, l’un des isomères du HCH technique) intervient dans l’activation de STAT3 (relais de la voie de l’interleukine 6, voir plus haut) sur la lignée humaine cancéreuse prostatique LNCaP (pour rappel, sensible aux androgènes). Le β-HCH, l’heptachlor époxyde et le DDT stimulent le récepteur tyrosine kinase membranaire aux facteurs de croissance EGF (epidermal growth factor), HER2/Erb-B2 sur les lignées LNCaP et PC3 (pour rappel, pour cette dernière, résistante aux androgènes) (Tessier et Matsumara, 2001) ; l’activité tyrosine kinase de HER2/Erb-B2 phosphoryle et active les kinases p42/44 (MAPK) impliquées dans la prolifération androgéno-indépendante des cellules tumorales prostatiques. Par ailleurs, le γ-HCH (un isomère du HCH technique appelé également lindane) est inducteur de micronoyaux à très faible dose sur les cellules tumorales prostatiques PC-3 (Kalantzi et coll., 2004). In vivo, l’hexachlorobenzène interfère aussi avec la signalisation androgénique chez la souris (Ralph et coll., 2003).

Hormis le HCH, la majorité des études portant sur le DDT, ou son principal métabolite le DDE, étaient focalisées sur leurs propriétés anti-androgéniques (c’est-à-dire d’antagonisme vis-à-vis du récepteur aux androgènes – AR). Le DDE présente des propriétés anti-androgéniques in vivo (Owens et coll., 2007). Ces effets sont expliqués par la liaison antagoniste du DDE sur le AR et donc à sa capacité à inhiber l’expression de gènes AR-dépendants (Kelce et coll., 1995 et 1997). Certains auteurs relèvent que le DDT et le DDE inhibent l’expression du PSA sur des lignées tumorales prostatiques humaines LNCaP et VCaP (Wong et coll., 2015). Cette observation est d’importance car une diminution des concentrations circulantes en PSA pourrait conduire à de faux négatifs au moment du diagnostic (Wong et coll., 2015). Si cela est exact, un tel effet tendrait à favoriser l’hypothèse nulle des études épidémiologiques conduites sur le DDT ou le DDE, renforçant ainsi celles qui ont montré une association positive entre les concentrations circulantes de ces substances et le risque de survenue de cancer de la prostate (Koumar et coll., 2010 ; Emeville et coll., 2015). Par ailleurs, il a été suggéré que cette inhibition du PSA pourrait accélérer la conversion des cellules vers un phénotype pré-métastatique (Wong et coll., 2015 ; Di Donato et coll., 2017).

L’effet de la liaison du DDT et DDE au AR doit toutefois être nuancé car celui-ci pourrait être différent en fonction des isoformes du récepteur. Ainsi, Shah et coll. (2008) ont montré que le DDE pouvait activer certains variants tumoraux du AR (T877A, H874Y, L701H, V715M) et ainsi favoriser la transcription de certains gènes cibles (dont celui du PSA). Cet effet n’est pas observé pour des cellules n’exprimant que le AR « normal », peut-être du fait d’un faible niveau d’expression du PSA (et l’impossibilité d’observer une action antagoniste pour le variant normal) (Shah et coll., 2008). On peut donc soulever l’hypothèse d’un rôle distinct du DDT et du DDE vis-à-vis du AR et de ses variants. Il est donc tentant de poser la question des interrelations entre les différents variants du AR et de poser l’hypothèse que le niveau d’expression de chacun d’entre eux pourrait être particulièrement important pour considérer l’action de pesticides comme le DDE. Il est aussi possible d’imaginer qu’il existerait une compétition au niveau des promoteurs de gènes cibles du AR en cas d’expression de plusieurs variants. La question de l’effet des pesticides organochlorés et peut-être d’autres substances actives sur le cancer de la prostate pourrait donc être examinée au regard des différences d’expression des différents variants du AR. Le DDE pourrait aussi activer certaines voies de signalisation de type MAPK. Cette diversité des voies activées (MAPK, variants AR) pourrait favoriser la prolifération des cellules cancéreuses prostatiques (Shah et coll., 2008). De plus, comme de nombreux perturbateurs endocriniens, le DDE est susceptible d’influencer le mode d’action d’autres récepteurs aux stéroïdes ; en effet, il présente également des propriétés agonistes vis-à-vis du récepteur ERα (Li et coll., 2008). Comme indiqué précédemment, ce récepteur est susceptible d’être impliqué dans les effets néfastes des œstrogènes sur la prostate, en particulier la prolifération tumorale et l’inflammation (Ellem et coll., 2009). Par ailleurs, un troisième effet de perturbation endocrinienne du DDE (le premier étant sa liaison au AR, le deuxième son action agoniste sur le ERα) peut être suspecté : chez des hommes adultes en bonne santé et sans pathologie tumorale, les concentrations plasmatiques en DDE ont été retrouvées inversement associées aux concentrations circulantes en dihydrotestostérone, suggérant ainsi que le DDE pourrait aussi agir sur la production d’androgènes et donc indirectement sur leur signalisation (Emeville et coll., 2013).

Autres pesticides

L’insecticide chlorpyrifos-méthyl et les fongicides cyprodinil, fenhexamide, fludioxonil peuvent lier avec une faible affinité, le AR (Medjakovic et coll., 2014). D’autres, comme par exemple l’herbicide phénoxy 2,4-D et son métabolite le DCP (2,4-dichlorophénol) n’ont pas d’activité androgénique sur des lignées tumorales humaines prostatiques 22rV1 et PC3 (exprimant toutes deux le AR) (Kim et coll., 2005). Cependant le 2,4-D et le DCP en mélange présentent une activité androgénique lors d’une co-exposition avec la 5α-dihydrotestostérone. Cette action synergique pourrait en partie reposer sur une augmentation de la translocation nucléaire du complexe AR.

D’autres pesticides herbicides (atrazine) et fongicides (bénomyl, vinclozoline, prochloraz) ont fait l’objet d’études quant à leurs effets pro et anti-androgénique sur deux lignées : les effets concernant la prolifération, la sécrétion de l’antigène PSA, l’expression et la phosphorylation de AR sur la lignée prostatique humaine LNCaP ; les effets concernant l’expression et l’activité du CYP17 (17α-hydroxylase/17,20 lyase, enzyme clé dans la formation des androgènes) sur la lignée H295R (carcinome de la surrénale). À de faibles concentrations, toutes ces molécules (1-30 µM), à l’exception de l’atrazine, diminuent la prolifération cellulaire, la sécrétion de PSA et l’activation de la voie AR (translocation nucléaire du récepteur et sa phosphorylation). Sur les enzymes de la stéroïdogenèse, le bénomyl et le prochloraz diminuent l’expression et l’activité du CYP17 dans les cellules H295R (Robitaille et coll., 2015). Bien qu’aucun effet de l’atrazine n’ait été observé sur l’activité ou l’expression du AR, ce pesticide induit la liaison de SF-1 (steroidogenic factor 1) à la chromatine (Fan et coll., 2007) et possède par ailleurs la propriété d’activer la signalisation STAT3 (voir plus haut, signalisation IL-6) au sein de la lignée prostatique murine RM1, stimulant ainsi la prolifération cellulaire (Hu et coll., 2016).

Parmi les mécanismes indirects de régulation du récepteur AR, une étude réalisée sur la base d’une expérimentation in vitro par la technique du double hybride montre que l’insecticide cyperméthrine augmente l’interaction entre AR et ses corépresseurs (SMRT et NCoR10

SMRT : Silencing mediator for retinoid or thyroid-hormone receptors ; NcoR2 : Nuclear receptor co-repressor 2.

) (Pan et coll., 2013). Par ailleurs, l’IL-6 favorise l’interaction entre le AR et ses co-activateurs (SRC-111

SRC-1 : Steroid receptor coactivator-1.

et SMRT) et donc l’activité transcriptionnelle de la voie de signalisation des androgènes. Cette interaction est aussi bloquée par la cyperméthrine (Wang et coll., 2016b).

D’autres travaux ont montré des effets de certaines substances actives sur l’apoptose de cellules tumorales prostatiques. L’herbicide paraquat, par l’augmentation des niveaux d’anion superoxyde diminue l’expression de la protéine anti-apoptotique c-FLIP, ce qui laisse présumer un rôle pro-apoptotique de ce pesticide (Wilkie-Grantham et coll., 2013). Rappelons, comme évoqué plus haut, que la surexpression de c-FLIP a été fréquemment observée au cours du développement du cancer de la prostate. De même, le glyphosate et son produit de dégradation, l’AMPA, sont des analogues de la glycine qui est synthétisée par la sérine hydroxyméthyltransférase (SHMT). Une étude, menée sur 8 lignées tumorales et 2 lignées de cellules normales mais immortalisées, montre que le glyphosate et l’AMPA favorisent l’apoptose et inhibent la prolifération des cellules cancéreuses, dont les cellules PC3, et n’ont aucun effet sur les cellules normales (Li et coll., 2013). Dans ces études, les doses de substances actives employées sont toutefois élevées, de l’ordre du mM.

La warfarine (ou coumaphène), anticoagulant employé comme rodenticide, qui a été associée dans certaines études épidémiologiques à une diminution du risque de cancer de la prostate, inhibe indirectement l’activité transcriptionnelle du AR (Tew et coll., 2017). Le mécanisme décrit est une inhibition de l’époxyde réductase VKOR (Vitamin K epoxide reductase), une enzyme clé du cycle de la vitamine K. Cette inhibition est responsable du blocage de la voie de signalisation PPARγ qui régule positivement l’activité transcriptionnelle du AR ; ceci a été démontré à la fois par l’utilisation i) in vitro, de lignées tumorales de la prostate humaines (LNCaP, BPH-1) pour lesquelles VKOR est inhibé par des ARN interférents (siRNA) ; ii) in vivo, de tissu prostatique provenant de souris Nude traitées à la warfarine. On peut donc poser l’hypothèse d’un ciblage favorisé de la voie PPARγ et indirectement de la voie AR (Tew et coll., 2017).

Interactions gènes – environnement et cancer de la prostate

Gènes de réparation

Des interactions associées à une augmentation du risque de survenue du cancer de la prostate ont été observées chez les porteurs de l’allèle variant A du ERCC1 (rs2298881) chez les sujets les plus exposés au fonofos ainsi que chez les porteurs du génotype TT présent dans deux SNP corrélés du gène CDK7 (rs11744596 et rs2932778) (r² = 1,0) et exposés au carbofuran (Barry et coll., 2011). Ces deux gènes sont connus pour intervenir dans la réparation de l’ADN par excision de nucléotides (NER) et on peut donc supposer que ces variants soient associés à une plus faible activité de réparation. Des interactions similaires ont été identifiées chez les porteurs des génotypes CT/TT du variant rs1983132 du gène NEIL3 (nei endonuclease VIII-like3) impliqué dans la réparation par excision de bases de l’ADN (BER) et exposés au fonofos (Barry et coll., 2012).

Loci associés au risque de survenue du cancer de la prostate dans des études d’association pangénomique (GWAS)

Koutros et coll. (2010) ont étudié les interactions potentielles entre des SNP situés sur la région 8q24 (région contenant de nombreux loci à risque pour le cancer de la prostate et l’exposition à des pesticides). Des interactions, se traduisant par une augmentation du risque de survenue de cancer de la prostate, ont été observées entre certains variants (rs4242382, rs7837328) et l’exposition au fonofos, terbufos, coumaphos et perméthrine. Cependant, on ignore si ces loci et variants dans la région 8q24 peuvent influencer le métabolisme de ces pesticides. S’agissant de variants situés sur des loci présents dans d’autres régions chromosomiques, parmi les porteurs du génotype TT du rs2710647 du EHBP1 (EH domain binding protein 1) le risque de survenue du cancer de la prostate est augmenté chez les plus exposés au malathion (Koutros et coll., 2013b). EHBP1 est connu pour intervenir dans la régulation du trafic cellulaire, notamment l’endocytose clathrine-dépendante. Par ailleurs, les hommes présentant le génotype AA du rs7679673 du TET2 (Ten-eleven-translocation 2) et exposés à l’aldrine, présentent un risque augmenté de survenue de cancer de la prostate (Koutros et coll., 2013b). Le gène TET2 code pour une méthylcytosine dioxygénase qui forme, à partir de la méthylcytosine, le métabolite 5-hydroxyméthylcytosine dans l’ADN. Ces modifications participent à l’inhibition de la transcription lorsqu’elles se retrouvent au niveau des promoteurs (un des trois processus de régulation épigénétique). Les modifications observées au niveau chromatinien ont notamment été associées à une répression de l’interleukine 6, et donc à une action anti-inflammatoire. Il serait donc intéressant d’analyser si les variants de TET2 identifiés sont moins actifs, favorisant ainsi, avec l’action conjointe de l’aldrine, un phénotype inflammatoire pro-cancérigène.

Gènes associés au métabolisme des lipides

Les hommes porteurs des génotypes TT/CT du rs3027208 du gène ALOXE3 (Epidermis-type lipoxygenase 3) et exposés au terbufos ont un risque élevé de survenue du cancer de la prostate (Andreotti et coll., 2012). ALOXE3 code une lipo-oxygénase dont l’activité est impliquée, entre autres, dans le métabolisme des acides gras polyinsaturés. Ce résultat associant un risque élevé de cancer de la prostate au métabolisme des lipides est intéressant dans la mesure où le tissu adipeux péri-prostatique et sa composition en acides gras ont été démontrés comme étant impliqués dans la survenue et l’agressivité du cancer de la prostate (Finley et coll., 2009 ; Laurent et coll., 2016 ; Figiel et coll., 2018).

Gènes associés aux fonctions biologiques de la vitamine D

La vitamine D possède des propriétés pro-apoptotiques, antiprolifératives, anti-inflammatoires et anti-angiogéniques sur des cellules prostatiques humaines normales et tumorales (Chen et Holick 2003 ; Adorini et coll., 2007). Les hommes porteurs des génotypes GG/GC du rs1547387 du gène RXRB (retinoid-x-receptor β) ou du génotype CC des rs7041 et rs222040 du gène GC (Group-specific component vitamin D binding protein) et exposés à l’insecticide organophosphoré parathion ont un risque élevé de survenue du cancer de la prostate (Karami et coll., 2013). Un risque élevé de survenue de la maladie est également observé chez les hommes présentant le génotype TT du rs12512631 du GC ou les génotypes GT/TT du rs4328262 du gène VDR (Vitamin D receptor) et exposés au terbufos (Karami et coll., 2013).

Autres mécanismes mis en jeu

Les télomères sont des régions hautement répétitives, et non codantes, d’ADN à l’extrémité des chromosomes. La taille des télomères diminue au fur et à mesure des divisions cellulaires et à terme ce raccourcissement provoque un arrêt du cycle cellulaire, et l’entrée en sénescence des cellules. Plusieurs études ont suggéré la présence de liens entre les longueurs des télomères et les processus biologiques qui déterminent leur longueur et la survenue de divers cancers dont celui de la prostate (Karamis et coll., 2016 ; Renner et coll., 2018). Un raccourcissement de la longueur des télomères des cellules du stroma de la prostate humaine a été associé à un risque augmenté de survenue du cancer de la prostate (Heaphy et coll., 2015). Une étude réalisée parmi 1 372 hommes caucasiens sans cancer et participant à la cohorte AHS a montré que les sujets exposés à certains pesticides (alachlore, 2,4-D, métolachlore, trifluraline, perméthrine, toxaphène, DDT) présentaient à partir de cellules buccales des longueurs de télomères réduites comparés aux hommes non exposés (Hou et coll., 2013). Au sein de cette même cohorte et parmi 568 hommes sans cancer, la longueur des télomères a été estimée dans des leucocytes (Andreotti et coll., 2015). L’exposition à certains pesticides (2,4-D, butilate, diazinon, malathion) a été associée à des longueurs de télomères plus courtes. En revanche, l’exposition à l’alachlore a été associée à des télomères plus longs. Cette observation, en contradiction avec l’étude de Hou (Hou et coll., 2013), pourrait selon les auteurs être expliquée par la différence de cellules employées (cellules buccales versus leucocytes) ou par la durée d’exposition des sujets à cette substance active. Une étude réalisée parmi des sujets sains en Corée a montré des corrélations positives entre les concentrations plasmatiques d’insecticides (DDT, DDE, oxychlordane, trans-nonachlore, heptachlore époxyde, β-HCH, HCB et mirex) et un allongement des télomères (Shin et coll., 2010). Aucun lien causal n’a été établi jusqu’à présent par le biais d’études mécanistiques. L’interprétation de ces résultats, raccourcissement ou allongement des télomères, doit donc être considérée avec précaution dans la mesure où ces processus pourraient avoir des rôles fonctionnellement opposés selon qu’il s’agisse de la sénescence des cellules, de l’initiation ou de la progression tumorale (où la télomérase est activée, contribuant au maintien de la longueur des télomères).

Une analyse de la méthylation de l’ADN sur des cellules sanguines a été entreprise parmi 596 hommes participant à la cohorte AHS (Rusiecki et coll., 2017). Les hommes ayant été fortement exposés à des pesticides présentaient un taux plus élevé de méthylations du promoteur (région CpG7) du gène codant la GSTp1 (Glutathion-S-transferase p1) et dans certains sous-groupes (en fonction de leurs concentrations plasmatiques en folates) des taux réduits de méthylation sur le promoteur (régions CpG2 et CpG3) du gène MGMT (O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase) ainsi que sur l’un des promoteurs contenus dans l’élément transposable LINE-1 (Long Interspersed Element-1). La méthylation des promoteurs de gènes est classiquement associée à une répression de l’expression du gène correspondant. Dans le cas de la prostate, la diminution de l’expression de la GSTp1 a été associée à une augmentation de la survie des cellules tumorales (Mian et coll., 2016). La GSTp1 en tant qu’enzyme du métabolisme des xénobiotiques de phase II, contribue à conjuguer des métabolites activés par les enzymes de phase I et potentiellement toxiques. Un équilibre entre ces deux activités semble essentiel pour limiter le risque de cancer (Morel et Barouki, 1999).

Chlordécone et cancer de la prostate

Caractéristiques du cancer de la prostate aux Antilles

Incidence des cancers aux Antilles

La situation épidémiologique du cancer aux Antilles est renseignée depuis 1983, avec la mise en place du Registre général des cancers en Martinique et avec les données de mortalité fournies par le Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès de l’Inserm (Inserm-CépiDc). Le Registre général des cancers de la Guadeloupe (incluant les Îles du Nord : Saint-Martin et Saint-Barthélemy) a commencé sa collecte en 2008. Aux Antilles, les taux d’incidence des cancers, toutes localisations confondues, autant chez l’homme que chez la femme, sont globalement inférieurs à ceux estimés en France métropolitaine (sous-incidence de 13 % chez les hommes et 47 % chez les femmes en Guadeloupe et de 15 et 34 % respectivement en Martinique) (Deloumeaux et coll., 2019 ; Joachim-Contaret et coll., 2019). Ces taux d’incidence plus faibles sont observés pour la plupart des localisations, en particulier le poumon, le côlon-rectum et le sein. À l’inverse, certaines localisations de cancers ont un taux d’incidence plus élevé qu’en France métropolitaine comme le cancer du col de l’utérus, de l’estomac, les myélomes multiples ou le cancer de la prostate.

Au cours des dernières décennies, d’après les données du registre des cancers de la Martinique, le taux d’incidence des cancers, toutes localisations confondues, a augmenté régulièrement (Dieye et coll., 2014). Parmi les explications possibles figurent l’accroissement et le vieillissement de la population, l’amélioration des procédures de diagnostic, l’occidentalisation des modes de vie et d’alimentation et l’augmentation de la prévalence du tabagisme. Cependant, les tendances évolutives sont hétérogènes selon les localisations de cancer, avec une augmentation notable de l’incidence du cancer de la prostate, du sein et du colon-rectum, alors qu’une tendance à la baisse est observée pour les cancers de l’estomac et du col de l’utérus.

La mortalité par cancer, toutes localisations confondues, est également inférieure à celle estimée en France métropolitaine chez l’homme et la femme (sous-mortalité de 19 % chez les hommes et 14 % chez les femmes en Guadeloupe et de 18 % et 8 % respectivement en Martinique) (Deloumeaux et coll., 2019 ; Joachim-Contaret et coll., 2019).

Le cancer de la prostate aux Antilles

Incidence et mortalité

En Guadeloupe et en Martinique, le taux d’incidence du cancer de la prostate (standardisé sur l’âge de la population mondiale) est respectivement de 173 et de 164 pour 100 000 personnes-années sur la période 2007-2014 Deloumeaux et coll., 2019 ; Joachim-Contaret et coll., 2019). Ce taux d’incidence aux Antilles est près de deux fois supérieur au taux d’incidence estimé en France métropolitaine sur la même période (88,8 pour 100 000 personnes-années). Le rapport d’incidence standardisé (SIR) est de 1,91 [1,85-1,97] en Guadeloupe et de 1,79 [1,73-1,84] en Martinique. Cette sur-incidence n’est pas surprenante car il est connu que les populations dont les origines remontent à l’Afrique subsaharienne présentent, plus que tout autre groupe ethno-géographique, un risque élevé de développer la maladie. De fait, l’incidence du cancer de la prostate aux Antilles est du même ordre que celle observée chez les populations afro-américaines aux États-Unis et afro-caribéennes et africaines résidant au Royaume-Uni (Ben-Shlomo et coll., 2008 ; Forman et coll., 2013).

Aux Antilles, l’âge médian au diagnostic (68 ans) du cancer de la prostate est légèrement inférieur à celui observé en France métropolitaine (70 ans). On note une proportion plus élevée de cas chez les moins de 50 ans aux Antilles. Ils représentent 2,2 % des cas en Guadeloupe versus 0,9 % en France métropolitaine. La courbe transversale par âge montre un taux d’incidence qui augmente à partir de 50-55 ans pour atteindre un maximum entre 75 et 79 ans en Guadeloupe et entre 70 et 75 ans en Martinique (Multigner et coll., 2016).

La mortalité par cancer de la prostate aux Antilles sur la période 2007-2014 est également plus élevée que celle de la métropole (23 en Guadeloupe et Martinique, versus 10 pour 100 000 personnes-années en France métropolitaine) (Deloumeaux et coll., 2019 ; Joachim-Contaret et coll., 2019).

Les tendances évolutives de l’incidence du cancer de la prostate aux Antilles ont été estimées initialement par le registre des cancers de la Martinique (Dieye et coll., 2014). En Martinique, entre 1981 et 2005, l’incidence a augmenté de manière assez régulière et en moyenne de 5 % par an. En Guadeloupe, la création récente du registre des cancers ne permet pas de disposer d’un recul suffisant. Néanmoins, une étude basée sur un recueil exhaustif de données, provenant de l’ensemble des laboratoires d’anatomopathologie de la Guadeloupe, a permis d’estimer l’incidence et son évolution entre 1995 et 2003 (Mallick et coll., 2005). De 1995 à 2001, le taux d’incidence, standardisé sur la population mondiale, se situait en moyenne aux alentours de 93 pour 100 000 personnes-années (ce qui correspond en moyenne à 235 nouveaux cas annuels). Puis, de 2001 à 2003, le taux d’incidence a brusquement augmenté pour atteindre 168,7 pour 100 000 personnes-années en 2013 (correspondant à 427 nouveaux cas), puis se stabiliser aux valeurs actuelles. Cette évolution sur une période de 3 ans, coïncide avec la création en Guadeloupe d’un poste hospitalo-universitaire en urologie. La promotion du dépistage précoce individuel et l’amélioration de la prise en charge du cancer de la prostate dans ce territoire sont susceptibles d’expliquer en grande partie cette progression soudaine (Mallick et coll., 2005).

Caractéristiques clinico-pathologiques

Comme en France métropolitaine, l’adénocarcinome représente le type histologique prépondérant des tumeurs de la prostate aux Antilles. Des études ont suggéré que le cancer de la prostate chez les populations afro-américaines aux États-Unis, serait plus agressif, de moins bon pronostic et avec une moins bonne réponse aux traitements que chez les Caucasiens. Toutefois, les inégalités sociales et économiques, y compris d’accès aux soins et au diagnostic précoce individuel du cancer de la prostate, qui frappent cette minorité, rendent encore incertaines de telles conclusions. Par analogie avec les Afro-Américains, on suspecte que le cancer de la prostate chez les Antillais soit également plus agressif que chez les Caucasiens. Cependant, les caractéristiques clinico-pathologiques au diagnostic et celles observées lors de la récidive biologique de la maladie, après traitement des formes localisées par prostatectomie radicale, sont comparables à celles observées dans d’autres populations (Brureau et coll., 2009 ; Brureau et coll., 2018). Une étude récente montre que les tumeurs prostatiques, à un stade localisé de la maladie, mais considérées comme localement agressives13

Score ISUP (International Society of Urological Pathology) > 3 déterminé sur pièce de prostatectomie.

, se caractérisent par une délétion plus fréquente dans la région 1q41-43 englobant le gène de réparation de l’ADN PARP1 (poly(ADP-ribose) polymérase 1), ainsi qu’une proportion plus élevée de réarrangements intrachromosomiques, y compris des duplications associées aux mutations de troncature des CDK12 (cyclin-dependant kinase 12) dans des populations antillaises (et résidentes aux Antilles) comparées à celles provenant de patients d’origine caucasienne (résidents en France métropolitaine) (Tonon et coll., 2019).

Données épidémiologiques

Le chlordécone est un insecticide organochloré utilisé intensivement aux Antilles françaises de 1973 à 1993 pour lutter contre le charançon du bananier. Du fait de la pollution rémanente des sols, de la contamination des eaux (de surface et profondes), du littoral et de la chaîne alimentaire, la population est actuellement toujours exposée au chlordécone. Le chlordécone est reconnu comme une substance neurotoxique, toxique pour la reproduction et cancérogène (ATSDR, 1995 ; Faroon et coll., 1995 ; EPA, 2009). De par ses propriétés hormonales œstrogéniques bien établies, il est également considéré comme un perturbateur endocrinien. Des études épidémiologiques ont été entreprises ces dernières années aux Antilles pour identifier les risques sanitaires que cette pollution pourrait entraîner.

Tenant compte de la contamination de la population au chlordécone et des données toxicologiques existantes sur le potentiel cancérigène de la molécule, la question des effets sanitaires s’est naturellement posée concernant les cancers. En raison de la fréquence de certaines localisations tumorales aux Antilles et des propriétés hormonales bien établies du chlordécone, un programme de recherche (Karuprostate) a été mis en place en 2003 en Guadeloupe afin d’identifier les facteurs de risque génétiques et environnementaux du cancer de la prostate aux Antilles. Au sein de ce programme conduit par des chercheurs de l’Inserm et des cliniciens du CHU de la Guadeloupe, deux études ont été réalisées. L’une de type cas-témoins en population générale a été réalisée avec comme objectif spécifique de tester l’hypothèse d’une association entre l’exposition au chlordécone et le risque de survenue du cancer de la prostate (Multigner et coll., 2010). Tenant compte de l’âge médian avancé de survenue du cancer de la prostate et de la période de latence prévisible entre le début de l’exposition et l’apparition de la maladie, ce type d’étude a été retenu pour apporter des éléments de réponse dans un délai raisonnable, contrairement à une étude de cohorte prospective qui aurait nécessité un suivi sur de très nombreuses années avant de pouvoir aboutir à des résultats. L’autre étude était une étude de cohorte avec un suivi prospectif longitudinal et avait comme objectif spécifique d’étudier l’hypothèse d’une association entre l’exposition au chlordécone et le risque de récidive biologique de cancer de la prostate chez des patients ayant eu comme traitement initial curatif une prostatectomie radicale (Brureau et coll., 2019).

Étude cas-témoins Karuprostate

Méthodes

L’étude n’a pas été proposée à ceux qui ne résidaient pas en Guadeloupe ou qui prenaient ou avaient pris des médications hormonales (y compris les traitements à base d’inhibiteurs de la 5α-réductase). Le taux de participation chez les cas a été de 98 % et chez les témoins de 90 %. Seuls les sujets présentant un toucher rectal strictement normal, une concentration plasmatique en PSA en dessous d’un seuil de référence défini en fonction de l’âge (75^e percentile de la distribution de la concentration plasmatique en PSA, observé chez une population d’ascendance africaine sans cancer de la prostate) (Morgan et coll., 1996), et ayant au moins un parent (père ou mère) né aux Antilles françaises ou dans une île de la Caraïbe – dont les populations sont majoritairement d’ascendance africaine (notamment Haïti et Dominique) – ont été retenus dans l’analyse des données.

L’exposition au chlordécone a été estimée par son dosage dans le sang (plasma) avec une limite de détection analytique (LD) de 0,25 µg/l. Les prélèvements de sang ont été obtenus avant tout début de traitement pour les cas et le jour où a été réalisé le dosage du PSA chez les témoins. Les sujets ont été classés en fonction de la répartition de la concentration plasmatique en chlordécone chez les témoins. Le groupe de référence a été constitué par ceux ayant des valeurs égales ou en dessous de la LD. Les individus ayant des valeurs supérieures à la LD ont été classés en terciles. Sous l’hypothèse d’une exposition constante au cours du temps, un indicateur d’exposition cumulé a été construit en multipliant la concentration plasmatique en chlordécone par le nombre d’années de résidence aux Antilles depuis 1973 (date de l’introduction du chlordécone), jusqu’à la date du prélèvement sanguin. Cet indicateur n’a été appliqué qu’aux sujets ayant une concentration plasmatique en chlordécone supérieure à la LD. Les sujets ont été classés en quartiles en fonction de la répartition de cet indicateur chez les témoins, le premier quartile constituant le groupe de référence. Des polymorphismes fonctionnels de type SNP (rs3829125 et rs17134592) fortement corrélés (D’ = 1 ; r² = 1) du gène de la chlordécone réductase (AKR1C4) (Kume et coll., 1999), enzyme hépatique intervenant dans la réduction de la fonction cétone et de ce fait dans l’élimination du chlordécone après glucuro-conjugaison, ont été typés. Tenant compte de la faible fréquence des allèles variants dans la population d’étude (< 4 %), le risque a été calculé pour les sujets présentant des concentrations en chlordécone au-dessus de la LD, en comparant aux sujets présentant des concentrations en chlordécone en dessous de la LD. La mesure de l’association entre l’exposition au chlordécone et la probabilité de survenue de la maladie a été réalisée par le calcul de l’odds ratio (OR) et de son intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) à l’aide d’une régression logistique. Cette procédure a permis la prise en compte de facteurs potentiels de confusion ou d’interaction, notamment : âge, lieu de naissance, lieux de naissance des parents, lieux de résidence, caractéristiques anthropométriques dont l’indice de masse corporelle et le rapport tour de taille sur tour de hanche, niveau de scolarité, métiers exercés, usage professionnel ou non professionnel de pesticides, antécédents familiaux de cancer de la prostate, antécédents médicaux (notamment diabète, infections virales et infections uro-génitales), taux de lipides plasmatiques, consommation de tabac et d’alcool.

Principaux résultats

Le chlordécone a été dosé chez 623 patients atteints de cancer de la prostate et 671 témoins pour lesquels un prélèvement de sang a été obtenu et le dosage du chlordécone réalisé avec succès. Le chlordécone a été détecté chez 69 % des cas et 67 % des témoins. Dans le modèle ajusté, un risque augmenté de survenue de la maladie a été observé lorsque les concentrations plasmatiques en chlordécone dépassaient ~ 1 µg/l (soit 2 mM) (3^e tercile pour les valeurs supérieures à la LD comparé au groupe de référence en dessous de la LD ; OR = 1,77 ; IC 95 % [1,21-2,58]) (tableau 12.I). En utilisant les valeurs du chlordécone comme variable continue (valeurs en dessous de la LD remplacées par la LD/2), une relation dose-effet positive a été retrouvée (p de tendance linéaire < 0,002). En employant l’indicateur cumulé d’exposition, un risque augmenté de survenue de la maladie a été observé pour les sujets situés dans le quatrième quartile de l’indicateur (le plus élevé) par rapport au premier quartile (OR = 1,73, IC 95 % [1,04-2,88]). En utilisant les valeurs du chlordécone comme variable continue et restreintes aux sujets présentant une concentration plasmatique en chlordécone au-dessus de la LD, une relation dose-effet positive a été trouvée entre cet indicateur cumulé et le risque de survenue d’un cancer de la prostate (p de tendance linéaire < 0,004).

Le risque n’était pas distribué de manière homogène selon certaines caractéristiques individuelles. Il était augmenté pour la classe la plus élevée (4^e quartile) d’exposition (chlordécone mesuré dans le plasma), parmi ceux ayant déclaré des antécédents familiaux au premier degré (père, frères) de cancer de la prostate (p d’interaction < 0,001) ou parmi ceux ayant résidé temporairement (plus d’un an) dans un pays occidental/industrialisé (majoritairement France métropolitaine) avant la survenue de la maladie (p d’interaction < 0,001). En stratifiant simultanément sur les deux facteurs précités et en dichotomisant l’exposition (< LD comme groupe de référence versus > LD), les sujets déclarant une histoire positive d’antécédents familiaux au premier degré de cancer de la prostate et une résidence temporaire dans un pays occidental présentaient un risque augmenté de développer la maladie (OR = 4,94 ; IC 95 % [1,15-21,23]) (tableaux 12.II et III). Par ailleurs, en dichotomisant l’exposition (< LD comme groupe de référence versus > LD), le risque de survenue du cancer de la prostate, bien que non statistiquement significatif, était augmenté chez les sujets porteurs d’allèles variants G des polymorphismes fonctionnels de la chlordécone réductase (OR = 5,2 ; IC 95 % [0,8-33,3]), le risque chez les porteurs des variants sauvages C étant de 1,30 (IC 95 % [0,91-1,85]).

En utilisant un indicateur composite d’agressivité14

Fort potentiel d’agressivité : PSA < 30 ng/ml ou stade clinique T3 ou T4 ou score de Gleason sur biopsie 4+3 ou supérieur ; Faible potentiel d’agressivité : PSA > 30 ng/ml et stade clinique T1c ou T2 et score de Gleason 3+4 ou inférieur.

(Cussenot et coll., 2007) et un modèle de régression polytomique à plusieurs modalités (témoins comme groupe de référence, cas peu agressifs, cas agressifs), le risque de survenue a été retrouvé augmenté de manière significative chez les cas présentant une forme agressive de la maladie (OR = 2,16 ; IC 95 % [1,33-3,51] pour le 3^e tercile des valeurs supérieures à la LD comparé au groupe de référence en dessous de la LD) avec une relation dose-effet en utilisant l’exposition comme variable continue (p de tendance linéaire = 0,004). Pour les formes moins agressives, le risque associé au 3^e tercile était augmenté, mais à la limite de la signification statistique (OR = 1,45 ; IC 95 % [0,96-2,19]) et en utilisant l’exposition comme continue le p de tendance linéaire était de 0,04.

Sur la base de cette première publication (Multigner et coll., 2010) et en considérant les données toxicologiques et mécanistiques disponibles à ce moment-là, l’expertise collective de l’Inserm en 2013 avait conclu à une présomption forte d’un lien entre l’exposition au chlordécone et la survenue du cancer de la prostate.

Les données acquises lors de cette étude ont fait ultérieurement l’objet d’analyses complémentaires (Emeville et coll., 2015) (tableau 12.IV) où : i) la LD du chlordécone a été améliorée, après validation des cartes de contrôles, à 0,06 µg/l ; ii) l’amélioration de la LD a permis le classement des expositions en quintiles en fonction de la répartition du chlordécone plasmatique chez les témoins ; iii) 31 autres polluants organochlorés persistants, notamment des PCB et le DDE, ont été dosés et pris en compte dans les modèles d’ajustement ; iv) les covariables manquantes ont été remplacées par des procédures d’imputation multiples ; v) les valeurs des divers polluants en dessous de la LD ont été estimées par imputation simple. Dans le modèle ajusté, un risque augmenté de survenue de la maladie était observé lorsque les concentrations en chlordécone dépassaient ~1 µg/l (5^e quintile) comparé au groupe de référence (1^er quintile) (OR = 1,65 ; IC 95 % [1,09-2,48], p de tendance = 0,01 ; ajusté sur DDE, OR = 1,64 ; IC 95 % [1,09-2,47], p de tendance = 0,01 ; ajusté sur PCB-153, OR = 1,70 ; IC 95 % [1,12-2,56], p de tendance = 0,008). Une relation dose-effet positive a été trouvée entre l’exposition au chlordécone (continue) et le risque de survenue d’un cancer de la prostate (p = 0,01 ; ajusté sur DDE, p = 0,01 ; ajusté sur PCB-153, p = 0,008).

Tableau 12.I Exposition au chlordécone et risque de cancer de la prostate (d’après Multigner et coll., 2010)

* Ajusté à l’âge, rapport tour de taille/tour de hanche, antécédents de diagnostic individuel et précoce de cancer de la prostate, concentration plasmatique en lipides

Tableau 12.II Exposition au chlordécone, risque de cancer de la prostate et interactions avec les antécédents familiaux de cancer de la prostate (d’après Multigner et coll., 2010)

* Ajusté à l’âge, rapport tour de taille/tour de hanche, antécédents de diagnostic individuel et précoce de cancer de la prostate, concentration plasmatique en lipides

Tableau 12.III Exposition au chlordécone, risque de cancer de la prostate et interactions avec un séjour dans un pays occidental (d’après Multigner et coll., 2010)

* Ajusté à l’âge, rapport tour de taille/tour de hanche, antécédents de diagnostic individuel et précoce de cancer de la prostate, concentration plasmatique en lipides

Tableau 12.IV Exposition au chlordécone et risque de cancer de la prostate (d’après Emeville et coll., 2015)

* Ajusté à l’âge, rapport tour de taille/tour de hanche, antécédents de diagnostic individuel et précoce de cancer de la prostate, concentration plasmatique en lipides. Remplacement des données manquantes par imputation multiple (équations chaînées, MICE)

Limites

S’agissant de l’évaluation de l’exposition, la concentration plasmatique en chlordécone est connue pour être un bon reflet de la charge corporelle à un instant donné (Cohn et coll., 1978). Mais cette mesure reflète-t-elle correctement l’exposition passée ? Le chlordécone est un polluant persistant dans l’organisme avec des durées de demi-vie variables en fonction de l’organe ou tissu considéré. Dans le sang, cette demi-vie a été estimée à environ 6 mois lorsque l’exposition externe cesse totalement. La mise en évidence, dès 1975, de sols contaminés destinés à des cultures alimentaires susceptibles d’accumuler la molécule (Snegaroff, 1977), suggère que la population générale a pu être contaminée depuis cette période. L’utilisation légale du chlordécone a été interrompue définitivement en 1993, mais la pollution de sols – site primaire de stockage de la molécule à l’origine de la contamination de la chaîne trophique – s’est maintenue jusqu’à nos jours. Les premières mesures visant à réduire l’exposition de la population ont été prises en 2000 et ne concernaient que l’installation de filtres à charbon pour les eaux de consommation au robinet. Ces mesures, bien qu’indispensables, sont de portée limitée dans la mesure où les niveaux de contamination des eaux de consommation par le chlordécone sont bien plus faibles que ceux présents dans les denrées alimentaires, et contribuent donc faiblement à la charge corporelle. Les arrêtés préfectoraux, mis en place en 2003 mais appliqués efficacement qu’au cours des années suivantes (Beaugendre, 2005), visant à limiter la production de certaines denrées alimentaires (légumes racines) cultivées sur des sols pollués, ont sûrement eu des effets plus conséquents. Mais compte tenu de la période d’inclusion des participants à l’étude (2004-2007), les effets de ces mesures n’ont pu être que relativement modestes. Il est donc vraisemblable, sous l’hypothèse d’un apport constant de denrées alimentaires locales au cours des dernières décennies, que les concentrations plasmatiques en chlordécone mesurées chez les participants reflètent, en moyenne, leur exposition au cours des années précédentes quelles que soient la voie ou les circonstances d’exposition.

De nombreux organochlorés s’accumulent préférentiellement dans les compartiments graisseux. Toutefois, le chlordécone, étant donnée son hydrophobicité élevée (estimée par le coefficient de partage eau-octanol, Kow ; log Kow = 4,51), s’accumule moins dans les graisses périphériques comparé à d’autres polluants de Kow similaire (voir addenda en fin de chapitre : paragraphe « Toxicocinétique et métabolisme »). L’homme est moins concerné que la femme par les grands processus mobilisateurs des graisses de stockage, tels que la grossesse ou l’allaitement. Par ailleurs, dans une population où, pour les tranches d’âge considérées dans l’étude, la prévalence de l’obésité est faible aux Antilles (de l’ordre de 11 %), les variations éventuelles de la masse graisseuse (et de ce fait de la répartition du chlordécone dans les tissus) ne devraient pas avoir eu un impact important sur les concentrations plasmatiques observées. Il faut noter également que le cancer de la prostate n’est pas une pathologie qui se caractérise par une perte de poids (seuls les cas très avancés de la maladie, voire métastatiques, sont potentiellement concernés par des pertes significatives de poids). Néanmoins, les lipides plasmatiques ont été pris en considération dans les ajustements des modèles statistiques et non pas en les exprimant par rapport à la concentration de lipides dans le sang, cette approche pouvant entraîner des biais (Porta et coll., 2009). L’ensemble de ces caractéristiques réduisent les biais de classement de l’exposition estimée par la mesure de sa concentration dans le sang.

De nombreux facteurs potentiels de confusion ont été considérés (voir méthodes ci-dessus) limitant ainsi les erreurs dans l’estimation des mesures des associations. Une attention particulière a été portée par les auteurs à certains aspects critiques, notamment le biais de confusion représenté par les dépistages précoces individuels du cancer de la prostate15

Combinaison du dosage du PSA et du toucher rectal et suivi, le cas échéant par des biopsies prostatiques.

antérieurs à celui qui a permis de diagnostiquer un adénocarcinome. Cet aspect a été bien argumenté dans la littérature, en particulier dans les situations où le nombre de cas inclus dans l’étude aurait été moindre sans la présence d’un dépistage (Joffe, 2003 ; Weiss, 2003a et b ; Adolfsson, 2007). Les études réalisées sur des autopsies ont confirmé l’existence de lésions tumorales prostatiques croissantes avec l’âge, affectant 5 % des hommes avant 30 ans et augmentant avec l’âge pour atteindre 60 % à partir de 80 ans (Rich, 1935 ; Zlotta et coll., 2013 ; Bell et coll., 2015). Ces lésions, dont les pourcentages dépassent largement le risque cumulé de cancer de la prostate (IARC, 2014), sont considérées dans leur grande majorité comme indolentes et propres à l’histoire naturelle de la prostate. C’est ainsi que les hommes qui se font pratiquer régulièrement un dosage de PSA sont plus à même d’avoir un diagnostic d’adénocarcinome sur de telles lésions et qui peuvent ne pas toujours être liées à l’exposition d’intérêt. Un autre aspect important pris en considération est celui de l’obésité. L’obésité estimée par l’indice de masse corporelle n’était pas associée ni avec l’exposition au chlordécone ni au risque de survenue de la maladie. En revanche, l’obésité dite centrale ou abdominale, estimée par le rapport tour de taille/tour de hanche, était inversement associée aux concentrations plasmatiques en chlordécone et positivement associée au risque de survenue de la maladie, et de ce fait prise en compte dans les ajustements.

L’hétérogénéité du risque en fonction des antécédents familiaux de cancer de la prostate pourrait être expliquée par la présence de facteurs de susceptibilité génétiques communs à la maladie et à la sensibilité à l’exposition au chlordécone, mais aussi par des facteurs de risque environnementaux de la maladie partagés par les membres d’une même famille. Une telle interaction avec certains pesticides et le risque de survenue du cancer de la prostate a déjà été rapportée dans la littérature (Alavanja et coll., 2003 ; Mahajan et coll., 2006b ; Lynch et coll., 2009 ; Christensen et coll., 2010).

L’influence d’une période temporaire de résidence dans un pays occidental n’est pas surprenante. Il a été montré que les populations migrantes, notamment asiatiques, vers des pays occidentaux (États-Unis, Australie, Europe), présentent à la génération suivante une incidence du cancer de la prostate fortement augmentée par rapport à celles constatées dans leurs régions d’origine (Hsing et Devesa, 2001). Si l’amélioration de l’accès aux soins et aux procédures de diagnostic peut expliquer de telles variations, l’influence de facteurs environnementaux liés aux modes de vie des pays occidentaux a été également avancée. À partir des années 1960, une forte immigration d’Antillais vers la métropole s’est produite, et certains d’entre eux sont retournés aux Antilles des années plus tard. Dans la population d’étude, près de 27 % des participants (23,9 % chez les témoins et 29,9 % chez les cas) ont déclaré avoir séjourné temporairement en métropole pendant une période supérieure à un an (en moyenne 14 années). Si l’on tient compte de l’âge médian des participants au départ (20 ans) et au retour (34 ans), la majorité des individus est retournée aux Antilles avant la fin des années 1970. Autrement dit, la période de résidence dans un pays occidental de la population d’étude a précédé, pour la grande majorité d’entre eux, le début de l’exposition au chlordécone (à partir de 1973). Dans l’étude cas-témoins Karuprostate, le fait d’avoir résidé temporairement dans un pays occidental a été retrouvé associé à un risque augmenté de survenue du cancer de la prostate en Guadeloupe (OR = 1,4 ; IC 95 % [1,2-2,0] ; modèle ajusté sur l’âge, le niveau d’éducation, le lieu de naissance du sujet et des parents et le nombre de dosage de PSA antérieurs) (Multigner et coll., 2009). L’interprétation d’un risque accru chez ceux qui ont résidé dans un pays occidental et ont été exposés au chlordécone est délicate et on ne peut à ce stade que soulever des hypothèses. Parmi ces dernières, on peut évoquer l’influence d’expositions environnementales acquises lors de la période de migration, telles que la co-exposition à d’autres polluants chimiques susceptibles de favoriser la survenue de la maladie et qui agiraient en synergie avec le chlordécone. Cela ne semble pas être le cas pour de nombreuses molécules organochlorées telles que le DDE et les PCB (Emeville et coll., 2015). Une autre hypothèse concernerait les modifications des comportements alimentaires des populations antillaises à l’occasion de leur séjour dans un pays à mode de vie occidental. D’une alimentation traditionnelle antillaise, riche en poissons, fruits et légumes racines à faible index glycémique, les populations migrantes se sont vues confrontées à une alimentation dite occidentalisée (Western diet). Certains aspects de cette alimentation, à forte teneur en graisses animales et en laitages, ont été associés à un risque accru de survenue de cancer de la prostate (Chan et coll., 2005). L’adoption d’un tel régime à risque, au cours d’une période de migration moyenne de 14 ans, peut avoir perduré au retour aux Antilles et ainsi contribuer à un risque supplémentaire.

D’autre part, le rôle des polymorphismes fonctionnels de la chlordécone réductase pourrait être expliqué par une différence dans la capacité de métabolisation du chlordécone. Les allèles variants expriment une enzyme caractérisée par une plus faible activité catalytique et une plus lente élimination de la molécule de l’organisme, comparé à l’enzyme exprimée par les allèles sauvages (Molowa et coll., 1986a et b ; Kume et coll., 1999). Il est également intéressant de souligner que la fonction physiologique de la chlordécone réductase est celle de catalyser la transformation de la dihydrotestostérone (la forme biologiquement active de la testostérone) en un androgène bien plus actif, le 5α-androstane-3α-17β diol (Khanna et coll., 1995 ; Penning et coll., 2000). De ce fait, la présence de variants exprimant une enzyme de plus faible activité catalytique pourrait également jouer un rôle dans le métabolisme des androgènes, et de ce fait dans le cancer de la prostate.

Étude de cohorte Karuprostate

Méthodes

Principaux résultats

Parmi les 340 patients initialement inclus, 14 ont été ensuite exclus des analyses du fait d’un traitement néo-adjuvant (hormonothérapie ou radiothérapie) ou parce que la valeur du PSA, six semaines après l’intervention, n’est pas revenue en dessous de 0,2 ng/ml. Le chlordécone a été détecté chez 80,1 % des patients (LD = 0,02 µg/l). Chez les 326 patients pour qui il y a eu rémission temporaire (PSA < à 0,2 ng/ml à six semaines après l’intervention chirurgicale), 93 (28,5 %) ont présenté une récidive biologique au cours de la période de suivi (durée médiane de suivi de 6,1 années dont 7,3 années pour ceux n’ayant pas récidivé). À 5 ans, le taux de survie sans récidive biologique était de 83,8, 79,8, 86,6 et de 65 % pour les 1^er, 2^e, 3^e et 4^e quartiles d’exposition croissante au chlordécone respectivement (Log-Rank test, p de tendance = 0,01). Dans un modèle ajusté, un risque augmenté de récidive biologique de la maladie a été observé pour le 4^e quartile d’exposition au chlordécone comparé au 1^er quartile (HR = 2,51 ; IC 95 % [1,39-4,56]) (tableau 12.V). En utilisant les valeurs du chlordécone comme variable continue (avec les valeurs en dessous de la LD estimées par imputation simple), une relation dose-effet positive a été retrouvée (p de tendance linéaire = 0,002). Des résultats similaires ont été obtenus après ajustement supplémentaire à deux autres polluants persistants (DDE et PCB153) : HR = 2,32 ; IC 95 % [1,40-4,90] pour le 4^e quartile d’exposition au chlordécone comparé au 1^er quartile (p de tendance linéaire = 0,002) (tableau 12.V). À noter que le DDE tout comme le PCB153 n’ont pas été retrouvés associés, ajustés ou pas aux autres polluants persistants, à une modification de risque de survenue de récidive biologique de la maladie. Des résultats similaires ont été observés suite à une analyse de sensibilité excluant les patients présentant un stade clinico-pathologique avancé ou un score de Gleason ISUP de grade 3 ou supérieur ou des marges chirurgicales positives : HR = 2,98 ; IC 95 % [1,06-8,38] pour le 4^e quartile d’exposition au chlordécone comparé au 1^er quartile dans un modèle ajusté et comprenant le DDE et le PCB153 (p de tendance linéaire = 0,003) (tableau 12.VI).

Tableau 12.V Exposition au chlordécone et risque de récidive biologique de cancer de la prostate (d’après Brureau et coll., 2019)

* Ajusté au stade pathologique, au score de Gleason sur pièce opératoire, aux marges chirurgicales, à l’indice de masse corporelle et aux antécédents familiaux de cancer de la prostate
** Ajusté au stade pathologique, au score de Gleason sur pièce opératoire, aux marges chirurgicales, à l’indice de masse corporelle et aux antécédents familiaux de cancer de la prostate, au DDE et au PCB153

Tableau 12.VI Exposition au chlordécone et risque de récidive biologique de cancer de la prostate. Analyse de sensibilité parmi les patients ayant des marges chirurgicales négatives, un stade clinico-pathologique localisé et un score de Gleason de grade 2 ISUP ou inférieur (d’après Brureau et coll., 2019)

* Ajusté à l’indice de masse corporelle, aux antécédents familiaux de cancer de la prostate, au DDE et au PCB153

Limites

Données toxicologiques et mécanistiques

Études de cancérogenèse chez l’animal

En 1958, la Faculté de Médecine de Virginie réalisa, à la demande de la Allied Chemical Corporation, des études de toxicité du chlordécone chez diverses espèces animales. Les résultats de ces études, datés du 1^er juillet 1961, ont figuré dans le dossier d’autorisation et d’enregistrement du chlordécone comme pesticide aux États-Unis. Suite aux actions judiciaires entamées dans le cadre de l’exposition des travailleurs de l’usine de Hopewell (voir addenda en fin de chapitre), ce dossier fut rendu public et les données publiées (EPA, 1975 ; Jaeger, 1976 ; Larson et coll., 1979). Il a été ainsi rapporté que l’exposition chronique (de 1 à 2 ans) au chlordécone par voie orale (de 0 à 80 ppm dans l’alimentation) chez des rats albinos (40 mâles et 40 femelles) induisait des lésions hépatiques de type carcinome hépatocellulaire, autant chez les mâles (seuls les animaux exposés à la dose de 25 ppm ont été examinés) que chez les femelles (seuls les animaux exposés aux doses de 10 et 25 ppm ont été examinés), alors qu’aucun des animaux témoins ne présentait de lésions tumorales hépatiques, les différences étant statistiquement significatives. Les animaux exposés présentaient d’autres localisations tumorales, mais leur faible nombre ne permettait pas d’établir une différence statistiquement significative par rapport aux animaux témoins. Tenant compte du taux de mortalité élevé parmi les animaux exposés, nombre d’entre eux n’ont pu être correctement examinés. Dans un deuxième essai où les rats ont été exposés par voie orale à la dose unique de 1 ppm, 2 des 10 mâles et 2 des 13 femelles exposés ont développé des lésions tumorales hépatiques (carcinomes) alors qu’aucun des témoins (14 mâles et 17 femelles) ne développa de quelconque lésion tumorale ; cependant le seuil de signification statistique (α < 5 %) n’était pas atteint.

Le National Cancer Institute (Carcinogenesis Program, Division of Cancer Cause and Prevention) (NTP, 1976) entreprit par la suite une étude détaillée de cancérogenèse chez le rat Osborn-Mendel (50 mâles et 50 femelles) et la souris B6C3F1 (50 mâles et 50 femelles), menée sur une période de 80 semaines, à deux doses dans l’alimentation (à 8 et 24 ppm pour les rats mâles, 18 et 26 ppm pour les rats femelles, 20 et 23 ppm pour les souris mâles et 20 et 40 ppm pour les souris femelles) (NTP, 1976 ; Reuber, 1978 et 1979). La survenue de carcinomes hépatocellulaires a été retrouvée plus élevée, de manière statistiquement significative, chez les rats aux doses les plus élevées et chez les souris à l’ensemble des doses et quel que soit le sexe de l’animal. Cependant, la fréquence d’hépatocarcinomes a été retrouvée plus élevée chez les rats femelles que les mâles et l’inverse chez la souris. D’autres tumeurs ont été signalées chez les animaux traités, mais leur faible nombre n’a pas permis d’établir une différence significative avec les animaux témoins, lesquels par ailleurs n’ont développé aucune tumeur.

Génotoxicité et mutagenèse

Les études in vivo et in vitro suggèrent que le chlordécone n’est ni mutagène ni génotoxique. Les essais in vitro à court terme (mutations géniques) chez Salmonella typhimurium ou Escherichia coli (Schoeny et coll., 1979 ; Probst et coll., 1981 ; Mortelmans et coll., 1986) se sont avérés négatifs. Le chlordécone alcool, principal métabolite du chlordécone chez certaines espèces dont l’être humain, n’est pas mutagène chez S. typhimurium (Mortelmans et coll., 1986). Le chlordécone a également donné des résultats négatifs lorsqu’il a été testé sur la synthèse d’ADN non programmée dans des cultures primaires d’hépatocytes de rats adultes (Williams, 1980 ; Probst et coll., 1981). L’activité clastogène (aberration de la structure chromosomique) du chlordécone a été étudiée sur des cellules d’ovaire de hamster chinois aboutissant à des observations contradictoires. Bale (1983) a signalé que le traitement à des doses de 2, 4 ou 6 µg/ml produisait des ruptures de chromosomes, des ruptures de chromatides, des chromosomes dicentriques et des échanges chromosomiques. À l’inverse, Galloway et coll. (1987), en utilisant des doses plus élevées (10 à 20 µg/l sans activation métabolique ; 5 à 15 µg/l après activation métabolique [fraction S9 provenant de foie de rat induit par l’Arochlor 1254]) n’ont observé aucune augmentation de morphologie chromosomique anormale. L’effet clastogène potentiel du chlordécone n’a pas été retrouvé sur les cellules germinales mâles de rat dans un essai létal dominant à des doses de 3,6 ou 11,4 mg/kg pc/j par voie orale pendant 5 jours consécutifs (Simon et coll., 1986 et 1978). Le National Toxicology Program (NTP, 1976) mentionne cependant que des tests cytogénétiques basés sur des échanges entre chromatides sœurs et de mutation génique in vitro sur cellules de lymphomes de souris se sont avérés positifs. En conclusion, malgré des résultats contradictoires, un effet clastogène est suggéré.

Mécanismes de cancérogenèse

Maslansky et Williams (1981) ont suggéré que le potentiel tumoral des pesticides organochlorés, en absence de génotoxicité, reflète un mécanisme épigénétique, impliquant probablement un effet promotionnel résultant d’une perturbation des communications intercellulaires. Des études in vivo ont montré que le chlordécone agit principalement comme promoteur tumoral plutôt que comme initiateur (Sirica et coll., 1989). De la diéthylnitrosamine a été administrée par voie orale à des rats Sprague-Dawley partiellement hépatectomisés, suivie de deux doses sous-cutanées de 0,86 ou 2,6 mg/kg pc/j de chlordécone pendant 27 semaines. La dose plus élevée a entraîné des nodules hépatiques hyperplasiques chez sept des huit mâles initiés et des carcinomes hépatocellulaires chez cinq des six femelles initiées. Aucune activité d’initiation tumorale n’a été observée avec une dose orale unique de 30 mg/kg pc de chlordécone après hépatectomie et suivie d’une promotion par du phénobarbital, qui est un promoteur de cancérogenèse bien connu. Cette capacité du chlordécone à agir comme promoteur tumoral, tout comme à favoriser la progression et l’invasion tumorale est confortée par un ensemble d’autres observations décrites ci-après.

Inhibition des communications intercellulaires

Le chlordécone inhibe les jonctions lacunaires des cellules CHO (V79 d’ovaires de hamsters chinois) (Tsushimoto et coll., 1982) mais aussi des cellules mésenchymateuses palatines embryonnaires (Caldwell et Loch-Caruso, 1992). La perte de leur fonction est fréquemment induite par des promoteurs tumoraux.

Inhibition des jonctions adhérentes

Le chlordécone perturbe les jonctions adhérentes de cellules épithéliales mammaires humaines en diminuant les taux de protéines transmembranaire de E-cadhérine et sous-membranaire de β-caténine impliquées dans l’adhésion cellulaire (Starcevic et coll., 2001), un phénomène observé dans différents types de cancer, notamment les formes agressives (et précisément pour la prostate) (De Marzo et coll., 1999).

Induction enzymatique de cytochromes

Il a été observé une induction enzymatique des cytochromes P450, CYP3 (A4) et 2B (1,2,6) hépatocytaires (Mehendale et coll., 1977, Kocarek et coll., 1991 et 1994), tout en transactivant le récepteur nucléaire PXR (Lemaire et coll., 2004 ; Lee et coll., 2008). L’induction des CYP2B et CYP3A est une propriété du phénobarbital. Les effets du phénobarbital sont pléiotropiques et les mécanismes de promotion sont complexes, mais conduisent à la prolifération du réticulum endoplasmique aboutissant à une hyperplasie et une hépatomégalie comme cela est le cas également du chlordécone suggérant que ces deux composés partagent des modes d’action communs.

Augmentation de l’activité de l’ornithine décarboxylase (ODC)

Une augmentation de l’activité de l’ornithine décarboxylase (ODC) a été observée dans le foie de rats exposés au chlordécone par voie orale (Kitchin et Brown, 1989). L’ODC catalyse la conversion d’ornithine en putrescine, première étape limitante dans la synthèse des polyamines (spermine et spermidine). Les polyamines sont requises pour la croissance et la multiplication des cellules. Elles interviennent dans le contrôle et la fidélité de l’expression génétique (car chargées positivement et interagissant avec l’ADN) et jouent donc un rôle clé pendant la cancérogenèse prostatique (Shukla-Dave et coll., 2016). L’augmentation de sa production ou de son activité est donc parfaitement cohérente avec la promotion tumorale, d’autant que le génome des tumeurs est fréquemment instable.

Inhibition de plusieurs activités ATPases

Il a été décrit une inhibition de plusieurs activités ATPases, notamment Na⁺/K⁺, Mg²⁺ et Ca²⁺, mitochondriales et membranaires (plasmiques) dans de multiples tissus, notamment hépatiques, cérébraux (synaptosomes) et cardiaques (Desaiah et coll., 1977 ; Folmar, 1978 ; Desaiah, 1980 ; Desaiah et coll., 1980 ; Curtis et Mehendale, 1981 ; Curtis, 1988 ; Jinna et coll., 1989). L’inhibition des ATPases mitochondriales par le chlordécone serait susceptible de promouvoir la glycolyse anaérobique et la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO), ce qui favoriserait à son tour la prolifération et la survie cellulaire (Sanchez-Arago et coll., 2013).

Perturbation de la distribution de Ca²⁺ intracellulaire

Une perturbation de la distribution de Ca²⁺ intracellulaire participant à l’effet neurotoxique du chlordécone a été décrite (Hoskins et Ho, 1982 ; Komulainen et Bondy, 1987 ; Inoue et coll., 1990). Les auteurs mentionnent que les niveaux de calcium peuvent augmenter dans certains organites comme la mitochondrie ou le noyau, tout en diminuant dans le cytoplasme. Ils relèvent également des modifications de la distribution entre compartiments intra- et extracellulaires. Par extension, il est donc possible que la distribution de Ca²⁺ dans d’autres tissus soit aussi perturbée par le chlordécone, favorisant certaines voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire comme celles des protéines kinases C (PKC).

Perturbation du métabolisme mitochondrial

L’exposition au chlordécone de cellules tumorales lymphoïdes découple la phosphorylation oxydative mitochondriale et diminue la taille du pool de calcium échangeable mitochondrial, tout en augmentant la constante de vitesse d’efflux de cet organite (Carmines et coll., 1979). Le transport du calcium dans des mitochondries isolées de cerveau de rat est inhibé, in vivo et in vitro, par le chlordécone (End et coll., 1979). Le métabolisme mitochondrial est primordial pour les cellules tumorales. Cependant, les différentes altérations énergétiques, glycolytiques ou oxydatives, dépendront en partie du stade de développement des cellules subissant une transformation tumorale (Wallace, 2012).

Stimulation de l’activité des protéines kinases C (PKC)

Les travaux de Rotenberg et coll. (1991) montrent que le chlordécone stimule l’activité PKC en l’absence de Ca²⁺. L’une des conséquences de cette stimulation est l’augmentation d’expression de l’ornithine décarboxylase (voir plus haut). La stimulation de la PKC intervient également dans la signalisation favorisant la progression tumorale de la prostate (Shiota et coll., 2014 ; Garg et coll., 2017 ; Shiota et coll., 2017).

Propriétés hormonales

Le chlordécone présente des propriétés œstrogéno-mimétiques : agonistes vis-à-vis de l’ERα, et antagonistes vis-à-vis de l’ERβ (ER : récepteur des œstrogènes) (Palmiter et Mulvihill, 1978 ; Hammond et coll., 1979 ; Kocarek et coll., 1994 ; Lemaire et coll., 2006b). L’ERα est connu pour être impliqué dans les effets indésirables des œstrogènes, tels que la prolifération cellulaire et l’inflammation, tandis que l’ERβ exerce des actions opposées et bénéfiques telles que des effets antiprolifératifs, pro-apoptotiques, anti-inflammatoires et donc potentiellement anticancérigènes (Ellem et Risdbridger, 2009). La prostate humaine exprime ces deux récepteurs, l’ERα s’exprimant préférentiellement dans les cellules du stroma et l’ERβ, dans les cellules épithéliales (Schulze et Claus, 1990 ; Enmark et coll., 1997). L’action combinée des effets agonistes du chlordécone sur les ERα et des effets antagonistes sur les ERβ pourrait entraîner un déséquilibre, favorisant la prolifération cellulaire (Bonkhoff et Berges, 2009 ; Bonkhoff, 2018). Une étude réalisée chez un poisson cyprinidé de Chine (Gobiocypris rarus) indique une induction par le chlordécone de l’ARNm de ERα mais aucune action sur ERβ et sur le récepteur aux androgènes (AR) pour les gonades mâles (Yang et coll., 2016). L’augmentation du ratio E2/T est observée avec toutes les conséquences potentielles évoquées plus haut (cancérogenèse, agressivité des cellules tumorales...) et pourrait être reliée à l’activité agoniste du chlordécone sur le CYP19A (aromatase, une enzyme qui convertit les androgènes en œstrogènes), une interaction retrouvée en analyse de « docking » ligand-récepteur.

De plus, chez la souris, le chlordécone interagit de manière indirecte avec les voies de signalisation œstrogéniques. Il induit l’expression dans le tissu utérin murin de Bip, une protéine induite de manière spécifique par l’œstradiol (Ray et coll., 2007). Cette induction facilite la liaison de Bip à l’ERα, permettant de contrôler l’expression de gènes ERα-dépendants. Cela suggère que des protéines comme Bip pourraient agir comme amplificateurs des propriétés œstrogéniques de molécules ayant une faible affinité pour ER. Le chlordécone active également l’expression du gène œstrogéno-sensible de la lactoferrine chez une souris pour laquelle ERα a été inactivé (Das et coll., 1997 et 1998), un effet qui n’est pas inhibé par les antagonistes habituels de ERα. Il se lie et active également le récepteur membranaire aux œstrogènes GPR-30 (Thomas et Dong, 2006). Une étude in vitro a par ailleurs montré que le chlordécone inhibe l’activité de l’aromatase de cellules embryonnaires en culture et de fractions microsomiales d’extraits placentaires ou de l’enzyme purifiée (Benachour et coll., 2007).

Concernant les activités hormonales autres que celle des œstrogènes, le chlordécone présente une faible affinité in vitro pour le récepteur aux androgènes (Okubo et coll., 2004). Sur des extraits cytosoliques de prostate ventrale de rat, le chlordécone présente également une très faible capacité à déplacer la liaison de l’androgène synthétique IR1881 au récepteur aux androgènes (Kelce et coll., 1995). Le chlordécone présente une activité androgénique sur des cellules PC-3 transfectées exprimant le récepteur humain aux androgènes ; le chlordécone seul n’a aucun effet, mais il inhibe partiellement l’activation générée par la liaison de la dihydrotestostérone (Schrader et Cooke, 2000). Le chlordécone présente également des propriétés de type progestagène (Das et coll., 1998 et 1999) en interagissant avec le récepteur à la progestérone (récepteur humain recombinant) (Scippo et coll., 2009) et en inhibant la liaison de la progestine R5020 (agoniste du récepteur A de la progestérone) (Vonier et coll., 1996). Finalement, comme mentionné précédemment, le chlordécone active également le « Pregnane X Receptor » (PXR) (Lee et coll., 2008) ce qui pourrait avoir des conséquences indirectes sur les concentrations circulantes de certaines hormones métabolisées par les cibles géniques de ce récepteur (CYP2 et 3).

Propriétés pro-angiogéniques

Le chlordécone, in vivo etin vitro, augmente la prolifération de cellules endothéliales (Clere et coll., 2012). Cet effet est aboli en éteignant l’expression de ERα et implique la voie ERα/Nox2/O2 mitochondriale. Récemment, Alabed Alibrahim et coll. (2019) ont montré que l’exposition au chlordécone par voie orale (1,7 µg/kg pc/j pendant 8 semaines) chez des souris nude xénogreffées avec des cellules tumorales humaines de la prostate (PC3), induit une augmentation de la taille des tumeurs prostatiques. L’immunomarquage à l’aide du marqueur endothélial CD31 a révélé une augmentation de la néovascularisation tumorale. Il est à noter que la concentration plasmatique après 8 semaines d’exposition était en moyenne de 26,3 µg/l et que l’effet pro-angiogénique était fortement diminué en cas d’exposition à des dérivés déchlorés du chlordécone.

Augmentation de l’expression du récepteur CXCR4 et de la protéine d’adhésion VCAM-1 (Wang et coll., 2007)

Ces protéines interviennent dans la signalisation du microenvironnement cellulaire impliqué dans la progression tumorale et métastatique (Sun et coll., 2010 ; Schlesinger et Bendas, 2015) y compris des tumeurs prostatiques (Taichman et coll., 2002 ; Tai et coll., 2014).

Effets épigénétiques transgénérationnels

Une publication récente rapporte des effets épigénétiques transgénérationnels observés sur la prostate murine après exposition gestationnelle au chlordécone (Legoff et coll., 2021). Des souris gestantes ont été exposées par voie orale au chlordécone à une dose de 100 µg/kg pc/j, presque trois fois en dessous de la LOAEL dans cette espèce. Les auteurs ont observé une augmentation du nombre d’animaux porteurs de néoplasies intraépithéliales prostatiques chez les générations F1 et F3. Chez l’homme, ces lésions lorsqu’elles sont de haut grade, sont fortement suspectées de constituer des précurseurs du cancer de la prostate. Une analyse transcriptomique a montré une expression différentielle de 970 gènes chez la génération F1 et de 218 gènes chez génération F3, comprenant des gènes du développement (Hoxa7, Hoxa9, Hoxb13...) et des gènes impliqués dans la voie de synthèse des androgènes (Cyp17a1, Cyp19a1, Srd5a1...). Une analyse épigénomique réalisée sur des prostates et le sperme des générations F1 et F3 a identifié des changements d’intensité de certaines marques (H3K4me3, H3K27me3) à proximité de gènes intervenant dans la différenciation des cellules souches et du développement de la prostate.

Classements du chlordécone dans les substances cancérogènes

Le Centre international de recherche sur le cancer (Circ) a établi en 1979 qu’« il existe des preuves suffisantes pour considérer que le chlordécone est cancérogène chez la souris et le rat. En l’absence de données adéquates chez l’humain, il est raisonnable, à des fins pratiques, de considérer le chlordécone comme s’il présentait un risque cancérogène pour l’être humain »16

There is sufficient evidence that chlordecone is carcinogenic in mice and rats. In the absence of adequate data in humans, it is reasonable, for practical purposes, to regard chlordecone as if it presented a carcinogenic risk to humans.

(IARC, 1979). Son classement dans la catégorie 2B (peut-être cancérogène pour l’humain) est intervenu en 198717

Possibly carcinogenic to humans.

sur des critères qui ne correspondent plus à ceux actuellement en vigueur. Depuis, aucune actualisation n’a été faite par le Circ.

Discussion

Le cancer est une maladie plurifactorielle et particulièrement complexe. Il ne fait aucun doute qu’elle résulte de la combinaison de facteurs génétiques de prédisposition et de facteurs environnementaux conduisant à la transformation maligne des cellules, sans pour autant écarter le rôle éventuel (et très débattu) de mutations aléatoires (Tomasetti et coll., 2017). Dans ces conditions, il est difficile d’attribuer une ou plusieurs causes à un cancer dans une relation univoque, le terme de causalité étant par ailleurs soumis à de multiples interprétations, y compris philosophiques et sociologiques. S’agissant des approches épidémiologiques, notamment dans le domaine du cancer, on parle de manière plus pragmatique de facteurs de risque. La validité interne et la validité externe des études leur confèrent du sens. La plausibilité biologique des facteurs de risque identifiés par les études épidémiologiques permet, lorsqu’elle est bien documentée, d’apporter des arguments en faveur d’une interprétation causale des associations.

Dans le cas de l’étude cas-témoins Karuprostate, l’exposition au chlordécone a été proposée comme étant un facteur de risque, car elle est associée à une probabilité plus élevée de survenue d’un cancer de la prostate en Guadeloupe. Cette notion d’association, strictement statistique, n’établit pas d’office une relation causale. Pour autant, il est légitime, dans le cadre des études épidémiologiques, d’organiser les faits empiriques et de leur donner du sens. Une telle approche relève davantage du jugement que de la démonstration. C’est ainsi que Bradford Hill a proposé divers arguments pouvant servir de base à ce jugement (Hill, 1965 ; voir également l’expertise collective Inserm, « Approche méthodologique du lien avec l’environnement », 2005).

Conclusion

Pesticides et cancer de la prostate

Chlordécone et cancer de la prostate

Addenda : Le chlordécone

Caractéristiques physico-chimiques

Le chlordécone (C₁₀Cl₁₀O, n^o CAS : 143-50-0) est un composé organochloré de synthèse de masse molaire 490,63 g/mol (IPCS, 1984 ; Faroon et coll., 1995 ; EPA, 2009). Il possède une structure chimique en cage avec dix atomes de carbone, dix de chlore et une fonction cétone. Cette structure et l’arrangement spatial de ses atomes lui confèrent des propriétés qui détermineront en grande partie son devenir environnemental. Les principales propriétés physico-chimiques du chlordécone sont : i) un coefficient de partage avec le carbone organique élevé (Log Koc ~ 3,4) expliquant sa grande capacité de rétention par les sols organiques ; ii) un coefficient de partage octanol – eau élevé (log Kow de 5,41) se traduisant par une forte affinité pour les composés hydrophobes ; iii) une faible pression de vapeur (2,25x10^-7 mmHg à 25 °C) résultant en une faible volatilité ; iv) une faible solubilité dans l’eau (inférieure à 3 mg/l) ; v) une résistance exceptionnelle à la dégradation biotique et abiotique.

Production et usages

La production et commercialisation du chlordécone sous la formulation Kepone^® a débuté aux États-Unis en 1958 et il a été enregistré comme insecticide et autorisé pour lutter principalement contre les ravageurs des productions agricoles non alimentaires (taupin du tabac), des pelouses, arbustes d’ornement et la protection des bâtiments (contre les fourmis rouges par exemple). Le seul usage enregistré sur cultures alimentaires concernait la culture de la banane pour lutter contre le charançon à Porto Rico. Sa production a été définitivement interrompue en 1975, suite aux effets sanitaires constatés chez les employés fabriquant la molécule à l’usine de Hopewell (Virginie), et sa commercialisation en 1976. Aux Antilles françaises, le Kepone^® (formulation contenant 5 % de chlordécone) a été employé pour lutter contre le charançon du bananier de 1973 à 1976 puis jusqu’à la fin de la décennie par épuisement des stocks. L’arrêt de la production du Kepone^® aux États-Unis a conduit à l’arrêt définitif de l’utilisation du chlordécone dans le monde, à quelques exceptions près. En effet, en 1981, le chlordécone est réapparu dans le circuit commercial sous la formulation Curlone^® contenant 5 % de chlordécone, à l’initiative d’une société française. Employé principalement aux Antilles françaises (des usages ont été rapportés au Cameroun et en Côte d’Ivoire : Gimou et coll., 2008 ; Le Déaut et Procaccia, 2009), toujours pour lutter contre le charançon du bananier, son utilisation s’est poursuivie jusqu’en 1993. On estime à près de 6 000 tonnes de formulation commerciale (à 300 tonnes de substance active) la quantité employée et épandue aux Antilles (Beaugendre et coll., 2005).

Toxicité non cancérigène

La toxicité du chlordécone chez l’être humain a été mise en évidence pour la première fois en 1975 à la suite d’un épisode d’empoisonnement des employés de l’usine de fabrication du Kepone^® à Hopewell aux États-Unis (Cannon et coll., 1978). Dans des circonstances déplorables d’hygiène industrielle, une trentaine d’employés du secteur de la production ont été exposés à la molécule par voie orale et respiratoire (ingestion et aspiration de poussières de chlordécone) mais aussi par contact cutané. Majoritairement de sexe masculin, les employés ont montré des signes de toxicité prolongée impliquant le système nerveux (principalement : tremblements intentionnels appendiculaires, ataxie, dysfonctionnements oculomoteurs, troubles de l’élocution, irritabilité, troubles de l’humeur et perte de la mémoire récente), une hépatomégalie et des atteintes testiculaires (faible nombre de spermatozoïdes et pourcentage réduit de spermatozoïdes mobiles (Cannon et coll., 1978 ; Cohn et coll., 1978 ; Taylor et coll., 1978 ; Guzelian et coll., 1980 ; Taylor, 1982 ; Taylor, 1985). Ces symptômes et signes cliniques ont été regroupés sous le terme de syndrome du Kepone Shake. Ces troubles ont été observés chez les sujets présentant des concentrations de chlordécone dans le sang supérieures ou égales à 1 mg/ml, l’intensité des troubles étant proportionnel à leur degré de contamination. Après arrêt de l’exposition, la plupart des symptômes et signes cliniques ont régressé au fil des années et de manière parallèle avec la diminution des concentrations de la molécule dans le sang. Ces personnes ont fait l’objet d’un suivi sur une dizaine d’années et aucune pathologie tumorale n’a été observée (Cohn et coll., 1978 ; Taylor, 1982 ; Guzelian et coll., 1992).

De nombreuses études expérimentales réalisées chez des espèces aviaires et des mammifères ont confirmé que l’exposition au chlordécone par voie orale et à des doses élevées induit des tremblements des membres, une hépatomégalie fonctionnelle et une oligospermie (Larson et coll., 1979 ; Faroon et coll., 1995), dans un cadre syndromique similaire à celui observé chez l’être humain (Guzelian, 1982). L’exposition gestationnelle et post-natale précoce au chlordécone chez des rongeurs porte atteinte au bon développement embryonnaire ainsi qu’au développement neurologique, comportemental et moteur, après la naissance (Mactutus et coll., 1982 et 1984 ; Mactutus et Tilson, 1984 et 1985).

Toxicocinétique et métabolisme

Chez les travailleurs exposés professionnellement à Hopewell, la demi-vie plasmatique du chlordécone dans le sang, après arrêt complet de l’exposition, a été estimée en moyenne à 165 jours avec une certaine variabilité selon les individus (Adir et coll., 1978 ; Cohn et coll., 1978). La demi-vie dans le tissu adipeux a été estimée en moyenne à 120 jours (Cohn et coll., 1978). L’analyse détaillée des tissus et fluides biologiques humains a montré que la plus forte concentration de chlordécone se situait dans le foie. Les ratios des concentrations en chlordécone de divers tissus par rapport au sang étaient pour le foie, les graisses, les muscles et la bile respectivement de 15, 6,7, 2,9 et 2,5 (Cohn et coll., 1978). Ces coefficients de partage, en particulier celui concernant les graisses, sont très inférieurs à ceux attendus pour une substance apparemment très lipophile, compte tenu de son Kow élevé. Cela s’explique par le fait que le chlordécone se lie spécifiquement à certaines protéines hépatiques, mais aussi au fait que son transport plasmatique est assuré préférentiellement par l’albumine et par les lipoprotéines de haute densité (HDL), contrairement aux autres organochlorés qui se lient préférentiellement aux lipoprotéines VLDL et LDL (Skalsky et coll., 1979 ; Soine et coll., 1982 et 1984). Le chlordécone est excrété dans la bile sous la forme d’un métabolite (chlordécone alcool) et conjugué à un glucuronide (Cohn et coll., 1978). La réduction (transformation de la fonction cétone en alcool) est catalysée par une enzyme hépatique cytosolique de type aldo-keto réductase et dénommée chlordécone réductase (Molowa et coll., 1986a et b)22

La chlordécone réductase (AKR1C4) est une 3-α-hydrostéroïde déshydrogénase de type 1 qui catalyse la transformation de la dihydrotestostérone en 5-α-androstane-3-α, 17-β-diol (3-α-diol).

. Néanmoins, à peine 5 % du chlordécone présent dans la bile se retrouve dans les selles, la molécule subissant à nouveau un cycle entéro-hépatique après oxydation et dé-glucuroconjugaison dans la lumière intestinale (Blanke et coll., 1978 ; Fariss et coll., 1980).

Ce profil toxicocinétique et métabolique a été retrouvé de manière similaire chez les mammifères étudiés (rongeurs, porcins, bovins, caprins...), avec parfois des différences concernant le temps de demi-vie plasmatique (souvent plus court que chez l’être humain) (Egle et coll., 1978 ; Houston et coll., 1981 ; Soine et coll., 1983). La chlordécone réductase a été mise en évidence chez le cochon, la gerbille et le lapin (Soine et coll., 1983 ; Molowa et coll., 1986b), mais pas chez le rat, la souris, le cochon d’inde ou le hamster. Chez la gerbille, l’exposition au chlordécone induit l’expression et la synthèse de la chlordécone réductase. Le foie est dans tous les cas l’organe où s’accumule préférentiellement le chlordécone. Chez ces espèces, le chlordécone traverse également la barrière placentaire et est présent dans le lait (Kavlock et coll., 1980).

Mécanismes de toxicité générale

Les mécanismes biologiques conduisant aux manifestations toxiques du chlordécone décrits ci-dessus sont multiples et encore mal compris pour certains. Le chlordécone présente une capacité indéniable à inhiber de nombreuses ATPases, cérébrales et cardiaques, tout comme celle d’interagir avec de multiples neurotransmetteurs (noradrénaline, dopamine, GABA...), ce qui pourrait expliquer en partie la survenue des troubles neurologiques (revue dans Desaiah, 1982 ; Faroon et coll., 1995). De même, ses propriétés hormonales de type œstrogénique et progestagénique, clairement établies dès la fin des années 1970 in vivo et in vitro (Palmiter et coll., 1978 ; Bulger et coll., 1979 ; Hammond et coll., 1979 ; Eroschenko et coll., 1981 ; Huang et coll., 1986 ; Williams et coll., 1989 ; Brown et coll., 1991 ; Vonier et coll., 1996 ; Bolger et coll., 1998 ; Kuiper et coll., 1998 ; Das et coll., 1997, 1998 et 1999 ; Gellert, 2004 ; Lemaire et coll., 2006a et b ; Ray et coll., 2007), pourraient être impliquées dans la survenue d’atteintes de la reproduction et du développement. De ce fait, depuis la diffusion de l’expression « perturbateur endocrinien », le chlordécone a été logiquement inclus dans cette catégorie de substances.

Devenir environnemental

L’emploi du chlordécone aux Antilles, de 1973 à 1993 sous la formulation Kepone^® puis Curlone^®, par application aux soles bananières a entraîné une pollution persistante des sols. La première observation de la persistance environnementale du chlordécone a été rapportée par Snegaroff (1977). Sa présence a été constatée deux ans après son application sur des soles bananières reconverties à d’autres activités agricoles (aubergine), ainsi que dans les eaux de rivières à des concentrations pouvant dépasser 200 µg/l. D’autres travaux de l’Inra dresseront rapidement un tableau détaillé de la contamination de la faune sauvage au cours de la période 1979-1980 (Cavelier, 1980). Des mammifères, oiseaux, poissons, crustacés et mollusques (praires, huîtres de mangrove) furent prélevés à différents points de la Guadeloupe. Les résultats ont montré, pour toutes les espèces animales étudiées, une contamination particulièrement élevée en chlordécone (atteignant jusqu’à plusieurs dizaines de mg par kg de poids corporel). Cependant, il faudra attendre la fin des années 1990 pour que la pollution des milieux naturels antillais (Guadeloupe et Martinique) soit publiquement communiquée, suite à la mise en évidence du chlordécone dans les eaux de consommation en 1999, puis successivement dans les sols, les eaux de surface et profondes, le littoral marin et dans de nombreuses denrées alimentaires, végétales et animales, terrestres et aquatiques (d’eau douce ou de mer) (Bonan et Prime, 2001). On estime qu’au moins un tiers des surfaces agricoles (20 000 hectares) et près de la moitié des ressources en eau douce et du littoral marin sont pollués par le chlordécone. Les surfaces agricoles polluées correspondent pour l’essentiel à des soles bananières existantes sur la période 1973-1993. Récemment des sols où aucune culture bananière n’a été enregistrée dans le passé ont été retrouvés contaminés, suite à des usages détournés sur cultures maraîchères et d’agrumes pour lutter contre les charançons qui les affectent23

Une cartographie est accessible depuis la page internet suivante :
https://www.martinique.gouv.fr/Politiques-publiques/Environnement-sante-publique/Chlordecone/ (consulté le 30 mars 2020).

.

Exposition des populations

Confirmant la forte capacité du chlordécone à se bioaccumuler tout le long de la chaîne trophique, la contamination des populations résidentes aux Antilles (hommes et femmes adultes, femmes enceintes, nourrissons) a été documentée à partir de 1999. Le dosage du chlordécone a permis de détecter la molécule dans divers tissus (sang, graisses, lait). Dans le sang, les taux de détection pouvaient atteindre 90 % avec des concentrations jusqu’à plusieurs dizaines de µg/l (maximum observé de 100 µg/l) (Multigner et coll., 2006 ; Multigner et Kadhel, 2008 ; Guldner et coll., 2010 ; Multigner et coll., 2010 ; Guldner et coll., 2011 ; Dallaire et coll., 2012 ; Boucher et coll., 2013 ; Kadhel et coll., 2014 ; Hervé et coll., 2016 ; Dereumeaux et Saoudi, 2018). L’exposition a été principalement reliée à la consommation d’aliments d’origine locale eux-mêmes contaminés (principalement légumes racines, viandes, poissons) (Multigner et Kadhel, 2008 ; Guldner et coll., 2010 ; Dereumeaux et Saoudi, 2018).

Le chlordécone a été autorisé aux Antilles pour lutter contre le charançon du bananier. Au cours de la période d’emploi, de 1973 à 1993, il est hautement vraisemblable que les travailleurs du secteur bananier ont été exposés à la molécule, du fait de l’épandage manuel, à des niveaux plus élevés que le reste de la population (Gentil et coll., 2018). Cependant, on ne dispose d’aucune information directe permettant d’estimer l’intensité d’exposition de ces travailleurs à cette époque. À ce jour, la présence du syndrome du Kepone (Kepone Shake) aux Antilles n’a jamais été observée ou rapportée. Sans exclure totalement la possibilité de sa présence aux Antilles, cela suggère que le seuil à partir duquel les symptômes et signes de ce syndrome se manifestent (1 mg de chlordécone/l de sang) n’a peut-être que rarement ou jamais été atteint. Une étude sur la période 1999 à 2001, réalisée chez des travailleurs de même âge et résidant dans les mêmes communes de Basse-Terre (principal secteur géographique bananier en Guadeloupe), a montré que les concentrations plasmatiques en chlordécone étaient plus élevées chez les salariés du secteur agricole bananier (médiane : 6,5 µg/l, percentile 75 : 17,1 µg/l, maximum : 100 µg/l) comparé à des salariés du secteur non-agricole (médiane : 5,5 µg/l, percentile 75 : 9,0 µg/l, maximum : 24,3 µg/l) (Multigner et coll., 2006 et 2008). Parmi les travailleurs du secteur bananier, les hommes qui avaient exercé leur métier pendant plus de 14 années (médiane de la durée d’emploi) présentaient également les concentrations les plus élevées (médiane : 6,5 µg/l, percentile 75 : 22,8 µg/l, maximum : 104 µg/l) par rapport à ceux ayant exercé pendant moins de 14 années (médiane : 5,9 µg/l, percentile 75 : 12,3 µg/l, maximum : 104 µg/l) (Multigner et Kadhel, 2008). Une étude, réalisée sur la période 2004 à 2007 en population générale, sur des hommes âgés entre 45 et 80 ans, a montré que les hommes exerçant ou ayant exercé une activité professionnelle dans le secteur bananier présentaient des concentrations plus élevées (médiane : 1,0 µg/l, percentile 75 : 2,3 µg/l, maximum : 49 µg/l) en comparaison des hommes ne travaillant pas et n’ayant jamais travaillé dans ce secteur (médiane : 0,5 µg/l, percentile 75 : 1,3 µg/l, maximum : 44 µg/l) (Multigner et coll., 2010). Bien que les travailleurs du secteur bananier sur les deux périodes citées aient présenté des niveaux d’exposition interne plus élevés que ceux n’ayant pas travaillé dans ce secteur, la différence reste modeste. Il faut bien garder à l’esprit que, tenant compte de la demi-vie plasmatique du chlordécone (moyenne de 165 jours), il n’est pas impossible que la fraction d’exposition interne liée à une exposition professionnelle ait diminué depuis 1993 et que les niveaux d’exposition rejoignent progressivement ceux du reste de la population, qui a été continuellement exposée via l’alimentation depuis le milieu des années 1970. On ne peut exclure, vu l’utilisation détournée du chlordécone vers d’autres cultures, que d’autres populations que celles du secteur bananier puissent avoir également été exposées professionnellement.

Risques sanitaires

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