http://hdl.handle.net/10608/5402 2026-04-02T13:59:00Z 2026-04-02T13:59:00Z Drouet, Ludovic Ripoll, Laurent http://hdl.handle.net/10608/5884 2021-05-26T06:32:00Z 2006-01-01T00:00:00Z

Cibles des médicaments antithrombotiques Drouet, Ludovic; Ripoll, Laurent Pour la quasi-totalité des classes thérapeutiques antithrombotiques actuellement utilisées et à venir, le ciblage a été initialement la conséquence d’une observation et non pas le fruit d’une recherche méthodique scientifique. Une fois la preuve de l’efficacité démontrée, le but du développement pharmaceutique a été de découvrir des familles moléculaires qui améliorent l’efficacité et les relations cinétique/dynamique. Les rares cas de développement d’une stratégie contre une cible spécifique, identifiée à partir des connaissances des mécanismes fondamentaux de la thrombogenèse, n’ont pas été des succès. La nature paraît avoir déjà exploité toutes les cibles efficaces et il semble qu’il n’est possible que de la copier en essayant de l’améliorer par quelques détails pharmacocinétiques ou galéniques attractifs. Quoiqu’il en soit, le développement de nombreuses formes moléculaires dirigées contre plusieurs cibles a lieu et la mise à disposition de molécules spécifiques des différentes cibles devrait modifier notre prise en charge des états thrombotiques chez les patients : nous allons passer d’une ère où nous cherchions à utiliser au mieux les rares thérapeutiques dont nous disposions à une ère où nous aurons à déterminer, pour chaque situation thrombotique, la meilleure cible à inhiber et le meilleur degré d’inhibition à atteindre.; New antithrombotic agents are being developed not only to improve efficacy, but also to increase safety in comparison with widely used conventional agents such as the oral anticoagulants. New anticoagulant, antiplatelet, and profibrinolytic compounds are currently under study in drug development programs, and most of those in phase II or III of development are derived from the observation of natural phenomena and merely mimic processes developed by mammalians, including humans, to avoid thrombosis, or by blood-sucking insects or animals to prevent coagulation of the blood their are feeding on. By contrast, drug candidates identified by means of rigorous research and designed to target new pathways and achieve direct and specific inhibition of factors that are presumed to play an important role in thrombogenesis have generally failed to show any benefit and sometimes even induce deleterious effects. The clinical development of new drugs, even those mimicking natural phenomena, improves our knowledge of the pathogenesis of thrombosis and sheds light, retrospectively, on previous conceptual errors. The improvement in our basic knowledge and the development of new types of drugs suggest that, in contrast to the current antithrombotic compounds that are used in a broad range of clinical settings, use of new drugs should be restricted to specific situations in which their mechanisms of action are predicted to deliver the highest medical benefit. A major obstacle resides in the fact that current drug development programs are still required to comply with long obsolete guidelines based on the characteristics of first-generation antithrombotic agents, and that do not take into account the specific mechanisms of action of new drugs. This situation should change, however, and new antithrombotic drugs should soon be able to benefit from adapted development programs that will make it possible to determine their optimal risk-benefit ratio.

2006-01-01T00:00:00Z Ménard, Joël Daurat, Véronique http://hdl.handle.net/10608/5883 2021-05-26T06:31:32Z 2006-01-01T00:00:00Z

Différences et similitudes des promotions industrielles et des promotions institutionnelles Ménard, Joël; Daurat, Véronique Parallèlement à l’évolution du cadre réglementaire de la recherche clinique, l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris a conçu à partir de décembre 2000 une approche pragmatique du suivi des études à promotion institutionnelle. Après avoir défini le socle des pratiques indispensable à toute étude clinique pour éviter les risques, les fraudes et les défauts de qualité, une approche graduée du suivi des études institutionnelles a été conçue et mise en place, en fonction de leur risque prévisible. Le système utilisé actuellement devra être en permanence évalué et adapté aux évolutions de la réglementation d’une part et aux résultats obtenus, d’autre part.; The Délégation à la Recherche Clinique d’Ile-de-France et de l’Assistance Publique/Hôpitaux de Paris (AP-HP) has elaborated a pragmatic approach for the monitoring of institutionally sponsored clinical studies. The mandatory practices aiming at preventing enrolled volunteers from risks and results from fraud and poor quality have been reviewed and a four-stage graduate monitoring has been defined, which is applied since 2002. This system needs to be scientifically assessed and adapted to the permanent evolution of national and international regulations.

2006-01-01T00:00:00Z Fabre, Stéphanie Lang, Valérie Bismuth, Georges http://hdl.handle.net/10608/5881 2021-05-26T06:32:01Z 2006-01-01T00:00:00Z

La PI3-kinase : de la synapse immunologique au contrôle de la prolifération T Fabre, Stéphanie; Lang, Valérie; Bismuth, Georges Le contrôle de la quiescence lymphocytaire est un élément essentiel à l’homéostasie du système immunitaire. Cet état quiescent est activement maintenu par des facteurs transcriptionnels nucléaires, de la famille FoxO (Forkhead subgroup O) notamment. Cet équilibre est cependant rompu à la suite de la reconnaissance de l’antigène, ce qui déclenche la division cellulaire. Cet article fait le point des données récemment acquises sur les mécanismes moléculaires impliqués dans ce phénomène. Il décrit ainsi comment la synapse immunologique formée entre un lymphocyte T et une cellule présentant l’antigène constitue une plate-forme d’intégration au sein de laquelle il existe une production continue de 3’-phospho-inositides sous l’impulsion des phosphoinositides-3-kinases. En provoquant l’activation de la sérine-thréonine kinase Akt, ce processus stimule l’exclusion nucléaire des FoxO pour lever le frein permanent qu’ils exercent et permettre l’expansion clonale des cellules T en réponse à l’antigène.; T cell clonal expansion contributing to host defense against pathogens is a tightly controlled process to maintain the homeostasis of the immune system. Our understanding of how T cell growth and proliferation are controlled following antigenic stimulation is therefore a major challenge. Antigen recognition occurs when a naive T lymphocyte contacts an antigen-presenting cell. A specialized junction enriched in T-cell receptors, costimulation molecules and signaling adaptors, called the immunological synapse, is then created for several hours between the two cell types. Recent discoveries now clarify the molecular mechanisms used by this organization to control T cell growth and proliferation. It has been established that the immunological synapse functions in fact as an integrative platform where class Ia phosphoinositide-3-kinases (PI3Ks) are recruited and activated to continuously produce high levels of 3’-phosphoinositides. These lipids regulate the localization and the activation of a wide range of PH-domain containing proteins, among which the serine-threonine kinase Akt, a downstream effector of PI3Ks, appears to be a key player. FoxO (Forkhead subgroup O) family members control in various cell systems genes implicated in apoptosis, stress resistance and cell cycle arrest, thereby contributing to maintain quiescence in unstimulated cells. In naïve T cells contacting antigenpresenting cells a rapid but also very prolonged nuclear exclusion of these transcription factors is observed downstream of Akt. Mainly, this compartmentalization process is mandatory to induce T cell growth triggered findings demonstrate that to initiate cell cycle progression the formation of the immunological synapse is an undemanding tactic used by primary T cells to securely maintain the 3’-phosphoinositide-dependent mitotic switch governed by the spatial control of FoxO transcription factors.

2006-01-01T00:00:00Z Labie, Dominique http://hdl.handle.net/10608/5882 2021-05-26T06:32:01Z 2006-01-01T00:00:00Z

Tuberculose et VIH : drame de l’Afrique Labie, Dominique

2006-01-01T00:00:00Z