Nul ne songerait à contester que les médicaments aient sauvé de nombreuses vies et aient amélioré la qualité de bien d’autres. Pourtant, depuis plusieurs mois, les médicaments font l’objet en France d’un débat public véhément. Alors que le scandale du Médiator est encore dans les mémoires, le grand public découvre dans les médias simultanément « le retour de l’innovation » et les prix très élevés que demandent les industriels de la pharmacie pour ces nouveaux produits. L’année 2016 aura été marquée en France par plusieurs offensives médiatiques telles la campagne de Médecins du monde ^1,, l’appel de 110 médecins qui dénoncent le prix « exorbitant » des médicaments anti-cancer^2, ou la pétition de la Ligue contre le cancer^3,. L’Assemblée nationale s’est saisie de la question ^4, et, plus récemment, le Conseil économique, social et environnemental ⁵ ou la Cour des comptes [ 1, 2]. Ce débat dépasse les frontières nationales ^6, sous l’égide du G7 (« Groupe des sept ») ^7, et de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) ⁸. La comparaison des prix nationaux montre également que ceux-ci peuvent varier selon le niveau de richesse nationale, les politiques nationales à l’égard des brevets, la taille des marchés nationaux ou le mode de couverture des dépenses de santé [ 3]. Pour contribuer à comprendre les enjeux posés par les prix des médicaments nouveaux, nous mettons d’abord l’accent sur la transformation des portefeuilles de produits pharmaceutiques et l’augmentation des dépenses des industriels qui ont marqué les 20 dernières années puis nous discutons la relation entre prix et bénéfice thérapeutique de ces nouveaux produits. Nous décri - vons l’importance, en France, des pouvoirs publics aux différents étapes de la mise sur le marché et analysons les possibilités d’action à leur disposition pour contenir l’envolée des prix demandés pour certains produits, notamment dans des domaines tels que les maladies rares ou les cancers.

Dans tous les pays développés, les pouvoirs publics ont une action essentielle pour réguler le marché des produits pharmaceutiques (et notamment leur sécurité). En France, ils jouent un rôle d’autant plus déterminant que plus de 80 % (en 2015) des dépenses pharmaceutiques sont financées par l’assurance médicale obligatoire publique [ 16] ➔.

➔ Voir le Faits et chiffres de C. Franc, m/s n° 12, décembre 2017, page 1097

La part à la charge directe des ménages, de l’ordre de 17 %, est la plus faible comparativement aux autres pays de l’Union européenne à 15 [ 17].

La mise à disposition à des personnes malades d’un médicament remboursé par l’AMO (assurance médicale obligatoire ou sécurité sociale) et les assurances complémentaires ^13, n’est possible qu’à l’issue de 3 décisions séquentielles des pouvoirs publics français ¹⁴ : son AMM, son inscription sur la liste des médicaments remboursables (et la fixation de son taux de remboursement) et enfin la fixation de son prix. Ces étapes sont amenées à se répéter tout au long de la vie du produit puisque l’autorisation est donnée par indication thérapeutique (un même produit peut en avoir plusieurs, par exemple plusieurs sites de cancer) et vaut pour cinq ans. Elles peuvent se répéter pour d’autres motifs à l’initiative des pouvoirs publics ou de l’industriel s’il souhaite une nouvelle indication thérapeutique pour un produit existant ou dispose de nouvelles informations de tolérance ou d’efficacité. Cette répétition est d’autant plus fréquente qu’aujourd’hui les AMM sont plus souvent délivrées conditionnellement à un apport ultérieur d’informations plus complètes ou moins incertaines sur la performance thérapeutique des produits. Toutefois, ce qui se passe quand un produit arrive pour la première fois sur le marché est crucial car ceci va ancrer les conditions de sa commercialisation immédiate et future.

La procédure de mise sur le marché d’un nouveau produit est de plus en plus souvent conduite au niveau européen par l’agence européenne du médicament (EMA), réduisant mécaniquement le rôle des autorités nationales à la simple procédure de reconnaissance mutuelle [ 19]. L’AMM est demandée par l’industriel, pour un produit et dans une indication, sur la base d’un dossier comportant des données sur la qualité pharmaceutique, l’efficacité et la sécurité du produit obtenues dans le cadre expérimental d’essais cliniques (randomisés, et autres) ¹⁵. Sensible à la dimension industrielle du médicament, cette procédure est a priori plutôt avantageuse pour les médicaments selon Bensadon et al. qui soulignent que ce n’est qu’en cas de refus d’autorisation que la décision doit être dûment motivée [ 20], les textes réglementaires fixant les conditions de refus et non celles de son octroi (article 26 de la directive 2001/83/CE).

Une fois autorisé sur le marché, pour avoir une véritable place sur le marché français, le médicament doit obtenir une autorisation de remboursement du ministère de la santé dans le cadre de l’indication de l’AMM (ou d’une indication plus restreinte). Cette seconde autorisation suppose un avis favorable d’une commission réglementaire de la HAS, la commission de la transparence (CT). La décision de remboursement, prise dans les faits avant que le prix ne soit fixé ¹⁶, est la véritable clé d’entrée sur le marché français puisqu’elle va permettre de solvabiliser la future consommation du produit, souvent pour une durée de 5 ans. Pour rendre son avis, la CT va évaluer le service médical rendu (SMR) (et l’amélioration du service médical rendu ou ASMR) par le produit - il s’agit en fait d’un couple (produit, indication thérapeutique) - sur la base d’un dossier déposé par l’industriel dans lequel il apporte les arguments en faveur des niveaux de SMR et d’ASMR qu’il revendique. Le SMR prend en compte la gravité de la pathologie, l’efficacité et les effets indésirables du médicament et sa place dans la stratégie thérapeutique. Le SMR peut être qualifié de majeur ou important, modéré, faible, insuffisant. L’évaluation du SMR d’un médicament peut évoluer, notamment lorsque des données nouvelles, sur lesquelles se fonde son appréciation, sont produites ou que les stratégies thérapeutiques évoluent. Si le médicament est reconnu comme irremplaçable et particulièrement coûteux, son taux de prise en charge par l’AMO sera de 100 %, sinon, il dépendra du résultat de l’évaluation de son SMR : 65 % si le SMR est important, 35 % s’il est modéré et 15 % s’il est faible. Seuls les médicaments dont le SMR est insuffisant ne sont pas inscrits sur la liste des médicaments remboursables. Le pourcentage de produits concernés annuellement par ce dernier cas de figure est longtemps resté de l’ordre de 5 %. Il a atteint près de 10 % pour la première fois en 2014 et, en 2015, il est proche de 20 %. Ceci traduit peut-être une évolution de la manière d’évaluer le SMR mais surtout des stratégies industrielles plus précoces de mise sur le marché.

Le produit et son remboursement (avec un taux associé) étant autorisés dans une indication spécifique ¹⁷, la troisième décision concerne le prix et fait intervenir un nouvel acteur, le Comité économique des produits de santé (CEPS). Il rassemble des représentants de différents ministères (économie, finances, santé), de l’AMO et des organismes d’assurance complémentaire. Dans le respect de l’accord conventionnel (dit accord-cadre) qu’il a signé avec les industries du médicament et des orientations ministérielles qui lui sont données, le CEPS est chargé de négocier les prix des médicaments. À l’issue d’une (longue) période de discussion [ 21], la négociation aboutit à un accord formalisé dans une convention précisant le niveau de prix et d’autres éléments (remise, volumes, etc.) qui font l’objet de clauses spécifiques. Le CEPS est également en charge de la négociation des baisses de prix ultérieures s’il y a lieu. Dès que la convention de prix est signée, le prix est publié au Journal officiel. Il s’agit cependant d’un prix facial puisque les remises et autres éléments inclus dans les clauses de la convention susceptibles a priori de modifier significativement le montant effectivement payé par les régimes d’assurance restent secrets.

Les critères à prendre en compte par le CEPS pour négocier les prix sont fixés par la loi. Il s’agit de la valeur ajoutée thérapeutique du produit par rapport aux produits présents sur le marché (l’ASMR, échelle à 5 niveaux évaluée par la CT), des prix des médicaments existants ayant la même visée thérapeutique et des conditions prévisibles d’utilisation, notamment les volumes de vente attendus.

Pour certains produits, le CEPS est également amené à prendre en compte les avis médico-économiques de la CEESP. Un décret d’application de la loi de financement de la sécurité sociale de 2012 précise d’une part que « l’avis (médico-économique) se fonde sur l’analyse comparative, entre les différentes alternatives thérapeutiques médicalement pertinentes, du rapport entre les coûts engagés et les bénéfices attendus ou observés pour la santé et la qualité de vie des personnes concernées » et d’autre part, que les produits concernés doivent remplir deux conditions : une demande d’ASMR majeure, importante ou modérée par l’entreprise et un impact susceptible d’être significatif sur les dépenses d’assurance santé (en pratique un chiffre d’affaire toutes indications confondues d’au moins 20 millions d’euros). Ce ne sont donc que les produits coûteux et revendiqués comme particulièrement efficaces par l’industriel qui font l’objet d’une évaluation de leur efficience prenant en compte leur coût et leur efficacité mesurée en termes d’années de vie gagnées (ajustées par leur qualité).

Les prix élevés de certains nouveaux médicaments, en oncologie, dans le traitement de l’hépatite C, etc., ont déjà eu et sont susceptibles de continuer à avoir un impact extrêmement significatif sur la dynamique des dépenses financées collectivement en France [ 22] ➔

➔ Voir le Faits et chiffres de C. Le Galès, m/s n° 1, janvier 2018, page 83

Jusqu’à présent, pour limiter cet impact, les pouvoirs publics se sont appuyés sur les dispositifs réglementaires existants. Des mesures incluses dans les lois de financement de la sécurité sociale, votées chaque année par le parlement, peuvent compléter l’arsenal régulatoire.

Les leviers d’action les plus utilisés jusqu’à présent par le CESP concernent le prix du médicament ou l’ajout de conditions. Ainsi, lorsqu’un industriel s’apprête à mettre sur le marché un nouveau produit pour lequel le CEPS anticipe un prix très élevé, il peut arriver qu’un ou plusieurs autres industriels soient en mesure de rapidement commercialiser des produits concurrents. C’est le cas actuellement des anti-PD-1 (programmed cell death-1) en cancérologie. Ce fut le cas pour les antiviraux d’action directe pour l’hépatite C. La mesure la plus évidente est alors d’entrer en négociation sur les prix de ces produits simultanément afin de tirer avantage de leurs situations de concurrence. La négociation ouverte à l’occasion de l’arrivée d’un nouveau produit peut aussi concerner non pas le seul produit nouveau mais, à la demande du CEPS, un ensemble de produits appartenant au même industriel afin de lier le prix du nouveau produit à une augmentation des rabais sur des produits plus anciens voire un nouvel accord prix-volume ou un délistage (immédiat ou différé) de certains produits qui les fait sortir du panier de biens remboursés par l’AMO et a donc un effet significatif sur leurs ventes.

À côté de ces pratiques de négociation, les pouvoirs publics ont modifié les critères de négociation du prix à la disposition du CEPS en donnant une place plus importante à l’HTA et, dans la circonstance, en ouvrant la possibilité, sous certaines conditions pour le CEPS, de « sortir du prix européen ». L’accord-cadre en vigueur a apporté des précisions quant au rôle de l’analyse médico-économique lors de la négociation du prix. Il stipule que pour « les médicaments ayant demandé et obtenu une ASMR de niveaux I à III et recueilli un avis médico-économique de la CEESP… le prix ne sera pas inférieur au prix le plus bas parmi ceux pratiqués sur les 4 principaux marchés européens… » [ 23]. Dans ces cas, qui ne sont pas les plus fréquents [21], l’accord-cadre précise d’une part que : « Ne sont pas considérés comme éligibles (au prix européen) les médicaments pour lesquels une réserve méthodologique majeure,… a été émise dans l’avis de la CEESP, sauf si cette réserve est reconnue comme inévitable par la CEESP… » et que, d’autre part, en cas d’application de la garantie de prix (facial) européen, le contrat qui lie l’industriel et le CEPS comprend d’autres clauses pour la négociation desquelles le CEPS peut se servir de l’avis médico-économique ¹⁸. Lorsque les conditions de garantie de prix européen ne sont pas réunies, le CEPS peut utiliser les conclusions de l’avis médico-économique aux côtés des autres critères fixés par la loi, pour négocier un niveau de prix facial plus faible et les autres dispositions du contrat.

Le CEPS a également mis en place de nouvelles conditions contractuelles pour circonscrire les conditions de couverture des médicaments dans certaines populations (indications). Ces conditions peuvent être strictement financières (accord prix-volume) ou fondées sur la performance, par exemple un remboursement du coût des traitements par l’industriel à l’AMO lorsque ces traitements n’ont pas été efficaces… Les négociations entre le CEPS et les industriels étant secrètes, il est impossible de savoir réellement si et comment ses leviers d’action sont utilisés et avec quels effets sur les prix. L’impact de l’introduction sélective des méthodes d’HTA ne peut être publiquement quantifié. Le nombre de contrats financiers ou de performance signés est très faible ^19,. Il est impossible même en cas de variations fortes du montant des remises comme ce fut le cas en 2014-2015 [22] d’identifier nominativement les produits dont les prix réels sont effectivement très éloignés des prix faciaux. Plus largement, en France comme dans beaucoup de pays, la pratique d’un prix facial empêche tout acheteur de faire du benchmarking ²⁰ et de tirer avantage de la connaissance du prix obtenu dans un autre pays pour accroître son pouvoir de négociation.

Les négociations sont jugées trop longues par certaines associations de personnes malades ^21, qui, en France, comme dans d’autres pays européens ont un fort pouvoir d’influence. Mais jusqu’à présent, il n’existe pas de produit n’ayant pas été mis sur le marché faute d’accord sur le prix alors que cela commence à être le cas, même temporairement, dans certains pays européens lorsqu’ils considèrent que le prix d’un produit conduirait à un ratio coût-efficacité inacceptable ²². En France, si « l’efficience des produits et leur impact budgétaire soutenable » font partie des orientations ministérielles du CEPS, elles s’ajoutent à d’autres, établies depuis longtemps et partagées par les gouvernements successifs, visant à assurer un accès des patients aux innovations « dans les meilleurs délais » de même que « la compétitivité, la croissance et l’emploi des industries de santé sur le territoire » [ 24].

D’autres possibilités plus « coercitives » viennent compléter les possibilités d’action du CEPS. Ainsi, la loi prévoit que si les négociations n’aboutissent pas, le CEPS peut fixer unilatéralement le prix. Il ne l’a fait qu’une fois pour des produits génériques. De même, le recours à une mesure de mise sous licence obligatoire ou sous licence d’office ^23, prévue par le droit français lorsque « l’intérêt de la santé publique l’exige », lorsque les médicaments brevetés « ne sont mis à la disposition du public qu’en quantité ou qualité insuffisante ou à des prix anormalement élevés » (article L613-16 du code de la propriété intellectuelle) n’a jamais été utilisé jusqu’à présent dans un pays où les pouvoirs publics restent profondément attachés « au principe d’une préférence pour les accords conventionnels » avec les industriels [24].

La mise sur le marché de ces nouvelles molécules aux prix élevés et à l’efficacité incertaine (lorsque l’AMM est conditionnelle) vient, en réalité, fragiliser un système national de régulation qui a évolué de façon incrémentale et s’inscrit dans un long sentier de dépendance.

En France, la première fragilité tient au caractère peu sélectif de ce système d’évaluation en trois étapes. Une fois l’AMM obtenue, un médicament jugé par la CT comme rendant un service médical rendu modéré ou faible est remboursé mais ce niveau de SMR est sanctionné par un taux moins élevé. Ce signal est peut-être compréhensible par le médecin prescripteur mais sans doute beaucoup plus complexe pour la personne malade et les assurés ^24, ? Partagent-ils l’intérêt d’un médicament partiellement remboursé alors que, pratiquement toujours, il en existe d’autres mieux remboursés ? Ces interrogations sur la pertinence du processus actuel de décision (du taux) de remboursement sont d’autant plus légitimes que le taux réel de remboursement peut être bien différent du taux « théoriquement » associé au niveau de SMR. En effet, si un médicament concerne une des trente affections de longue durée ^25,, il est remboursé intégralement par l’AMO quel que soit son niveau de SMR. Le refus récent de déremboursement des médicaments utilisés dans la maladie d’Alzheimer ^26, dont le SMR avait été jugé insuffisant par la CT, illustre une autre facette de la nécessité de revoir les modalités de ces décisions ²⁷. Le critère du SMR est donc au final très peu discriminant. La très grande majorité des produits, pour lesquels un remboursement est demandé, est remboursée par l’AMO. En dépit de son enjeu économique, la décision de remboursement est prise sans appréciation a priori de ses conséquences financières. Il est bien difficile alors au CEPS, qui arrive en fin de processus, de ne pas trouver un accord sur le prix d’un produit que le ministère de la santé a, d’une certaine façon, déjà accepté de payer (au moins pour partie).

Une seconde fragilité, que la France partage avec d’autres pays, est la conséquence de l’adoption croissante d’AMM conditionnelles. Cette procédure permet une entrée plus rapide sur le marché mais avec un niveau d’incertitude (très) élevé dont ne peut facilement se saisir une évaluation en termes de SMR sauf à conclure que ce dernier est insuffisant et donc à ne pas rembourser la molécule concernée, ce qui est incohérent avec la volonté politique de réduire les délais d’accès à l’innovation. La conciliation des avantages attendus d’un accès accéléré tant du point de vue des industriels que des personnes malades supposerait que des procédures de surveillance nationales ou internationales efficaces soient mises en place pour chacune des molécules ainsi autorisées, ce qui ne semble pas être le cas [ 25]. Ceci est d’autant plus préoccupant que l’EMA propose encore d’accélérer l’obtention de l’AMM par une procédure d’autorisation fractionnée (adaptive licensing/pathways) délivrée sur la base d’informations très partielles obtenues sur une toute petite population de patients. Cette nouvelle procédure revient à laisser au « post-AMM », c’est à dire à l’utilisation en conditions réelles, la production des éléments de preuve de l’intérêt thérapeutique des nouvelles molécules [ 26]. Si ces procédures devenaient fréquentes, la spécificité de la dynamique de la consommation pharmaceutique française [22] et les faiblesses de la procédure séquentielle nationale, allant de l’AMM au remboursement et enfin au prix, imposeront une transformation en profondeur et en urgence des conditions d’évaluation et de financement de ce marché pharmaceutique par le régime français de protection sociale.

L’absence de réforme exposerait probablement à des risques majeurs d’une part, l’efficience et la justice du régime de protection sociale et, d’autre part, les personnes dont l’état de santé est vulnérabilisé par la maladie, à qui ces molécules seront prescrites [ 27].

Mettant fin à une crise de l’innovation dont la réalité est contestée, de nouvelles molécules arrivent aujourd’hui sur le marché. Certaines entraînent une véritable révolution thérapeutique, d’autres ont des bénéfices thérapeutiques qui demandent à tout le moins à être confirmés. Mais toutes ces nouvelles entités ont des prix beaucoup plus élevés que par le passé sans que ceux-ci puissent être justifiés de façon indiscutable. Ces molécules sont certes peu nombreuses mais leurs impacts budgétaires annuels s’expriment fréquemment en centaines de millions d’euros et viennent massivement contrecarrer les effets des politiques de régulation des autres composantes de la dépense pharmaceutique en France [22]. Face à des niveaux de dépenses susceptibles de fragiliser la soutenabilité financière du système de protection sociale, les autorités publiques ont jusqu’à présent privilégié des modalités d’intervention dans la lignée de leurs manières de faire traditionnelles. Il ne peut être exclu que les difficultés rencontrées appellent à une réforme en profondeur du système de régulation des produits pharmaceutiques. Sur ce marché mondial où industriels et acheteurs restent, au final, peu nombreux, d’autres modes de régulation (y compris plus coercitifs tels le recours à la licence d’office, l’achat groupé, etc.) sont envisageables [ 28] pour mieux répondre aux besoins de santé de la population tout en garantissant l’efficacité et l’équité des dépenses publiques.