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Med Sci (Paris). 33(11): 979–983.
doi: 10.1051/medsci/20173311015.

La mémoire immunitaire entraînée chez les invertébrés
Que sait-on ?

Cédric Torre,1 Landry Laure Tsoumtsa,1 and Éric Ghigo1*

1URMITE (Unité de recherche sur les maladies infectieuses et tropicales émergentes), CNRS UMR 7278, IRD198, Inserm U1095, APHM, Institut hospitalier universitaire Méditerranée-Infection, Aix-Marseille Université, 19-21, boulevard Jean Moulin, 13385Marseille Cedex 05, France
Corresponding author.
 

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Vignette (Photo © Inserm-Fathia Mami-Chouaib).

L’immunité est scindée généralement selon deux catégories de réponse : l’immunité adaptative et l’immunité innée, chacune ayant des propriétés propres, même si elles interagissent. L’immunité adaptative, considérée comme complexe, présente une spécificité et une mémoire. L’immunité innée, quant à elle, est décrite pour être plus simple, du fait de sa non spécificité et de l’absence de mémorisation. Les travaux menés ces dernières années sur l’immunité innée ont cependant montré la fragilité de cette dichotomie. L’immunité innée se révèle être, en effet, plus complexe puisqu’il est fortement suggéré qu’elle serait douée d’une mémoire potentiellement spécifique : cette caractéristique a été nommée trained immunity (immunité entraînée) par Mihai Netea et ses collègues de l’université de Radboud (Nimègue, Pays-Bas), en 2011 [1]. Elle est également appelée « mémoire immunitaire innée ». L’existence de cette mémoire immunitaire innée a été décrite chez les plantes [2, 3], les invertébrés [47] et les vertébrés [1]. Elle se caractérise par une réponse de l’hôte qui est potentialisée lors d’un second contact avec un agent pathogène, ou ses constituants ( Figure 1 ). Le mécanisme de mémoire immunitaire innée, bien que similaire dans son principe à la mémoire immunitaire de type adaptatif, reste différent de par les processus moléculaires mis en jeu. En effet, chez les mammifères, au contraire de la mémoire adaptative, la mémoire immunitaire innée ne fait pas appel à des modifications génétiques permanentes comme la recombinaison V(D)J des gènes codant les domaines variables d’immunoglobulines ou le TCR (T cell receptor), mais elle nécessite une reprogrammation des fonctions cellulaires par des mécanismes épigénétiques [1, 8].

La mémoire immunitaire innée chez les vertébrés a fait l’objet de nombreuses revues, ce qui n’est pas le cas pour les invertébrés. Nous aborderons dans cette revue la mémoire immunitaire innée chez les mammifères, afin de poser brièvement les bases biologiques du processus. Nous nous focaliserons ensuite sur la mémoire immunitaire innée chez les invertébrés.

Mémoire immunitaire innée chez les vertébrés

Dans les années 1980, F. Bistoni et ses collègues, de l’université de Perugia, en Italie, avaient observé que des souris inoculées avec une souche atténuée de levure Candida albicans développaient une protection contre la levure, mais également contre des bactéries comme Staphylococcus aureus [9]. Cette protection ne nécessitait pas la présence de lymphocytes T [10], mais elles dépendait des macrophages [9] et de la production de cytokines de type pro-inflammatoire [11]. Différentes études ont, depuis, permis de définir les mécanismes régissant la mémoire immunitaire innée chez les vertébrés. L’utilisation de souris génétiquement modifiées [12], afin qu’elles soient dépourvues de système immunitaire adaptatif, a ainsi permis d’établir que la mémoire immunitaire innée ne requérait pas les lymphocytes T et B, mais nécessitait des cellules effectrices de l’immunité innée comme les monocytes/macrophages [12, 13] et les cellules NK (natural killer) [14]. L’établissement d’une mémoire immunitaire innée repose sur l’engagement, par les pathogen-associated molecular patterns (PAMP), des molécules présentes à la surface des agents microbiens, de récepteurs particuliers exprimés par ces cellules, les pattern recognition receptors (PRR), comme les Toll-like receptors (TLR), les lectines de type C, les NOD (nucleotide oligomerization domain)-like receptors (NLR), et les RIG (retinoic acid-inducible gene)-like receptors (RLR), [13, 1517]. Le mécanisme fait intervenir une reprogrammation épigénétique de la cellule par la modification, par méthylation et acétylation, des histones autour desquelles se compacte l’ADN ( Figure 2 ) [8]. Les marques épigénétiques, ainsi produites, qui sont les plus fréquentes, sont l’H3K4me1 (c’est-à-dire la mono-méthylation de la lysine en position 4 de l’histone H3), l’H3K4me3 (la tri-méthylation de cette même lysine) et l’H3K27ac (l’acétylation de la lysine 27 de l’histone lH3) [18]. Cette reprogrammation épigénétique modifie la charge des histones. Elle conduit à une forme ouverte de la chromatine, propice au fonctionnement de la machinerie transcriptionnelle et à l’expression des gènes. Les modifications des histones peuvent également stabiliser la liaison de protéines à la chromatine sans nécessairement altérer sa structure [19]. Des acteurs de la réponse immunitaire comme le TNF-α (tumor necrosis factor) ou l’IFN-γ (interféron gamma), pourraient ainsi voir leur production potentialisée. Une base métabolique a également été suggérée dans le processus à l’origine de la mémoire immunitaire innée [18]. En effet, si le métabolisme cellulaire du glucose est important pour la réponse immunitaire aiguë [20], plusieurs métabolites du métabolisme glucidique apparaissent comme des co-facteurs d’enzymes qui sont impliquées dans les modifications épigénétiques [21]. Un lien étroit entre glycolyse, phosphorylation oxydative et tolérance immunitaire a également été décrit [22, 23].

Mémoire immunitaire innée chez les invertébrés

Les organismes primitifs que sont les invertébrés possèdent un système immunitaire inné mais ils sont dépourvus de système immunitaire adaptatif [24]. Ils constituent donc un modèle de choix pour l’étude de la réponse immunitaire innée et, en particulier, de la mémoire immunitaire innée ( Tableau 1 ). En effet, l’ensemble des acteurs de la réponse immunitaire adaptative ne sont naturellement pas présents chez les invertébrés. Ils ne peuvent donc pas influer sur les mécanismes mis en jeu dans la mémoire immunitaire innée, permettant ainsi une approche simplifiée des processus et de leur identification.

Différentes expériences d’allogreffes, qui ont été conduites sur les éponges, représentantes de l’embranchement des Porifera situé au plus bas des métazoaires, ont révélé l’existence d’une mémoire immunitaire innée [25]. Ainsi, en 1979, la présence d’une mémoire immunitaire innée chez Callyspongia diffusa a été mise en évidence grâce au rejet d’allogreffe : alors que l’isogreffe n’induit pas de rejet chez C. diffusa, la greffe entre éponges de la même espèce est incompatible. Le temps de rejet observé après une première, une seconde et une troisième allogreffe, diminue, ce qui suggère l’existence d’une mémoire induite par la succession des greffes [25]. De tels résultats ont également été obtenus avec le corail, Montipora verrucosa [26], et le ver de terre, Lumbricus terrestris [27]. Ces organismes invertébrés développent donc une mémoire immunitaire innée induite par un premier stimulus représenté ici par la greffe.

Chez les invertébrés, la mémoire immunitaire innée peut également être initiée à la suite d’interactions avec un pathogène. Elle est alors induite lors d’un premier contact avec le microorganisme, et peut présenter une certaine spécificité [1, 28]. La littérature fourmille d’exemples d’induction d’une mémoire innée plus ou moins spécifique chez les invertébrés. Cependant très peu ont été étudiés en détail. L’insecte Periplaneta americana (ou blatte américaine) développe une mémoire en réponse à une infection par la bactérie Pseudomonas aeruginosa. Cette mémoire ne présente toutefois une spécificité de reconnaissance que lorsque l’infection est réalisée avec un extrait de la bactérie. En effet, la bactérie entière n’induit pas de réponse mémoire. En revanche, l’insecte injecté avec d’autres bactéries (Serratia marcescens, Streptococcus lactis ou Micrococcus lysodeikticus) est protégé contre une infection par P. aeruginosa [29]. Drosophila melanogaster (la mouche du vinaigre) est protégée par une primo-infection induite avec des doses sub-létales de Streptococcus pneumoniae, d’une infection secondaire réalisée avec une dose létale de la même bactérie [7]. Toutes les bactéries ne sont pas à l’origine de l’induction chez l’hôte d’une protection contre une seconde infection. En effet, une primo-infection par Salmonella typhimurium, Listeria monocytogenes et Mycobacterium marinum, inactivées par la chaleur, ne protège pas la drosophile contre une seconde infection par ces mêmes bactéries virulentes. L’insecte, ayant développé une mémoire contre S. pneumoniae, n’est également pas protégé contre une infection par d’autres microbes. Il existe donc un certain niveau de spécificité de reconnaissance pour la mémoire innée développée au cours des infections bactériennes.

Chez la drosophile, la présence de phagocytes, ainsi qu’un processus de phagocytose efficace, sont nécessaires à l’établissement d’une mémoire immunitaire innée. Une délétion de la voie de signalisation Imd1 n’affecte pas l’installation de la mémoire lors de la primo-infection par S. pneumoniae. Par contre, les drosophiles déficientes pour des gènes codant des protéines impliquées dans la voie de signalisation Toll, comme DIF (dorsal-related immunity factor), l’homologue de NF-kB, ou PGRP-SA (peptidoglycan recognition protein SA) [39] (), un récepteur du peptidoglycane bactérien, ne sont plus capables de développer une mémoire immunitaire innée [7]. Macrocyclops albidus, un crustacé plus communément appelé cyclope à cornes grêles, développe une mémoire immunitaire innée lorsqu’il a été exposé à son parasite naturel, le ver Schistocephalus solidus [4], qui le protège contre l’infection par des parasites de la même espèce. Ce mécanisme pourrait reposer sur la reconnaissance du parasite par des lectines exprimées par le cyclope, mais cela n’a jamais été étudié [4]. Chez Porcellio scaber, un autre crustacé, un premier contact avec la bactérie Bacillus thuringiensis, ou avec Escherichia coli tuée par la chaleur, stimule la phagocytose par les hémocytes (équivalents des phagocytes) vis-à-vis de la même bactérie, lors d’un second contact [30]. Cette mémoire présente une certaine spécificité. Le système immunitaire de P. scaber est en effet capable de différencier les bactéries Gram négatif des bactéries Gram positif. Il peut également distinguer des bactéries pathogènes et des bactéries qui ne le sont pas, et différentes espèces de bactéries à Gram positif. Les mécanismes déterminant cette spécificité restent à élucider. Néanmoins, il semble que les hémocytes soient à l’origine de ces distinctions, de même que la régulation différentielle de l’expression de peptides antimicrobiens, via les voies de signalisation impliquant Imd et Toll [31]. Chez la planaire Dugesia dorotocephala (ou Plathelminthe) [40] (), une première infection par des mycobactéries (Mycobacterium bovis ou Mycobacterium tuberculosis) inactivées par la chaleur, conduit, par la mobilisation des cellules réticulaires2, après une deuxième infection, à une élimination plus rapide des bactéries mortes [32]. Bien que cette observation n’ait pas été définie comme relevant d’une mémoire immunitaire innée, elle en présente certaines caractéristiques qui font de la planaire un organisme également doué de mémoire immunitaire innée. Là encore, le mécanisme reste inconnu, mais la phagocytose semble jouer un rôle important.

(→) Voir la Dernière heure de J. Royet, m/s n° 12, décembre 2001, page 1359

(→) Voir la Nouvelle de C. Torre et E. Ghigo, m/s n° 1, janvier 2015, page 20

La possibilité d’un transfert intergénérationnel de la mémoire immunitaire innée a été envisagé. En effet, le cyclope M. albidus ayant développé une mémoire immunitaire innée contre S. solidus transmet cette protection à sa descendance [4]. Il en est de même pour la puce d’eau, Daphnia magna (un crustacé), pour l’infection par Pasteuria ramosa [5]. Le bourdon terrestre (Bombus terrestris), qui développe une mémoire immunitaire innée spécifique à l’infection par Pseudomonas fluorescens, est aussi capable de transférer son immunité à sa descendance [6, 33, 34], celle-ci faisant intervenir la phénoloxydase de l’hémolymphe.

Conclusion et perspectives

Les invertébrés sont capables de développer une mémoire immunitaire innée qui les protège spécifiquement contre des microorganismes pathogènes rencontrés lors d’un premier contact. Les mécanismes de cette mémoire restent peu compris. Le programme épigénétique et son effet sur la transcription des gènes possiblement impliqués n’ont que peu été étudiés. Le processus ferait intervenir la phagocytose. Elle jouerait un rôle important dans l’établissement de la mémoire immunitaire innée avec l’implication des phagocytes. Les recherches actuelles se sont focalisées sur l’implication de ces cellules, par analogie avec celles des vertébrés. D’autres types cellulaires, beaucoup moins professionnels en termes de capacité immunitaire, pourraient néanmoins être impliqués. Le transfert intergénérationnel de la mémoire immunitaire innée suggère l’implication de cellules qui pourraient être des cellules somatiques mais aussi germinales. Le rôle de ces différentes cellules pourrait être examiné en utilisant certains invertébrés et leurs capacités biologiques, comme la planaire, qui présente un taux de cellules souches important (entre 20 et 30 %) [35], ou le tardigrade3, capable de survivre à des environnements hostiles [3638]. La compréhension des mécanismes impliqués dans la mise en place d’une mémoire innée chez ces organismes, conservés au cours de l’évolution, devrait permettre de mieux les appréhender dans les organismes plus complexes que sont les vertébrés et, ainsi, d’envisager de nouvelles stratégies de lutte contre les microbes pathogènes.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

 
Acknowledgments

Cédric Torre est financé par le Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche (MESR, 2013-2016) et par la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, FDT20160435255). Landry Laure Tsoumtsa est financée par la Fondation Méditerranée Infection.

 
Footnotes
1 IMD est une proté ine à « death domain » similaire à la RIP1 (receptor-interacting protein 1) de la voie du TNF-α des mammifè res. IMD se lie à l’homologue de la molé cule FADD des mammifè res (dFADD) qui interagit ensuite avec DREDD (homologue de la caspase 8).
2 Chez la planaire, il n’est pas prouvé que ce soit des hémocytes. Peut-être s’agit-il de deux types cellulaires distincts.
3 Proche des Arthropodes. Il mesure un peu plus de 1 mm en moyenne et il est le seul animal connu qui peut survivre dans l’environnement hostile du vide spatial. Il peut également résister à des températures proches du zéro absolu et jusqu’à 150 °C.
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