Vignette (Photo © Inserm-Laboratoire de neurobiologie et transgenèse EA 3143).

La notion de cellule souche s’applique à une grande diversité de cellules qui ont en commun une position généalogique : ce sont des cellules à partir desquelles sont générées les cellules plus matures. Mais il existe différents types de cellules souches dans différents tissus, à différents stades du développement et dans différentes espèces. Ces cellules souches diffèrent dans leurs capacités fonctionnelles (leur potentiel de différenciation, par exemple), leurs propriétés moléculaires (les gènes qu’elles expriment) et leur phénotype (leurs marqueurs de surface). Cette diversité questionne l’unicité de l’identité souche. Quel type de propriété est la propriété souche¹ ? À travers une analyse critique, portée par une philosophe des sciences et un médecin-chercheur en hématologie, nous montrerons que quatre identités souches peuvent être distinguées et examinerons les conséquences de chacune d’entre elles pour le traitement des cancers. En explorant plus spécifiquement le système hématopoïétique, nous interrogerons la stabilité de l’identité de la propriété souche en contexte pathologique.

La conception classique selon laquelle la différenciation des cellules souches vers les cellules matures serait irréversible est remise en question. Le clonage et, plus récemment, la production des cellules souches pluripotentes induites ont montré que le destin des cellules matures n’est pas irrémédiablement scellé. In vitro, l’introduction de quelques facteurs de transcription suffit à reprogrammer une cellule, à modifier son identité. Mais qu’en est-il de l’identité cellulaire in vivo ? En biologie végétale, la plasticité cellulaire est admise [1]. La notion de dédifférenciation est également acceptée dans les espèces capables de régénération comme la salamandre. Elle est beaucoup plus discutée chez les mammifères, et singulièrement dans l’espèce humaine. Toutefois, l’idée que les cellules épithéliales sont capables de dédifférenciation et de plasticité, notamment en contexte de réparation, progresse rapidement [2–5] tout comme celle d’une dédifférenciation accrue associée à l’oncogenèse (discutée dans [6]) (→).

(→) Voir la Synthèse de C. Moyret-Lalle et al., m/s n° 8-9, août-septembe 2016, page 725

Parce qu’elle fait partie d’un organisme pluricellulaire, chaque cellule souche est dans un microenvironnement, au contact d’autres cellules et de facteurs solubles, dont certains qu’elle synthétise et sécrète elle-même. Dès lors se pose la question de la contribution de ce microenvironnement à l’identité de la propriété souche.

La compréhension de la propriété souche peut-elle s’abstraire du microenvironnement ? Dans le système hématopoïétique par exemple, la notion de cellule souche a d’abord été pensée indépendamment de son environnement, comme une fonction autonome définissant une catégorie de cellules capables de générer l’ensemble des cellules hématopoïétiques. En introduisant le concept de « niche » cellulaire pour désigner le microenvironnement des cellules souches hématopoïétiques et en lui attribuant un rôle déterminant dans le maintien et le contrôle de cette identité, Ray Schofield a introduit dans les années 1970 un tournant conceptuel qui s’est généralisé en biologie avec une attention croissante portée au rôle du microenvironnement dans tous les tissus [7, 8].

Si le microenvironnement joue un rôle déterminant dans l’identité souche, s’agit-il du contrôle de l’activité souche ou de l’induction de cette propriété souche dans des cellules non-souches ? Dans le système hématopoïétique, la niche est conçue comme une entité de contrôle qui régule l’activité des cellules souches. Mais des travaux ont montré que la niche peut, dans d’autres systèmes, induire la propriété souche. Par exemple, chez la drosophile et la souris, les progéniteurs germinaux peuvent se dédifférencier en cellules souches germinales après transplantation, irradiation ou du fait du vieillissement, et cette dédifférenciation peut également être obtenue in vitro en présence de facteurs de croissance produits par la niche [9, 10].

L’identité de la cellule souche est régulièrement discutée autour d’une alternative binaire : s’agit-il d’un « type » cellulaire ou d’un « état » cellulaire [11] ? d’une « entité » ou d’un « état » [12] ? (→) d’une « entité » ou d’une « fonction » [13] ? d’une identité « innée » ou d’une identité « acquise » (nature or nurture) [14] ?

(→) Voir la Synthèse de D. Zipori, m/s n° 3, mars 2011, page 303

Derrière cette apparente binarité se cachent en fait deux questions distinctes : (1) Des cellules non-souches peuvent-elles acquérir la propriété souche ? (2) Le microenvironnement joue-t-il un rôle déterminant dans l’identité de la propriété souche ? De la réponse à ces questions résultent non pas deux mais quatre identités possibles pour la propriété souche : catégorique, dispositionnelle, relationnelle et systémique (Tableau I) (pour une analyse plus détaillée, voir [15]).

Toute distinction conceptuelle soulève la question de sa pertinence scientifique. Quel gain y a-t-il à distinguer quatre identités plutôt que deux ? A-t-on besoin d’une telle classification ?

La théorie des cellules souches cancéreuses (CSC), dont l’histoire peut être retracée depuis l’émergence de la théorie cellulaire au milieu du XIX^e siècle, mais qui a véritablement pris son essor à la fin des années 1990, postule que la hiérarchie de la différenciation cellulaire est maintenue ou mimée dans les cancers [15]. Les cellules cancéreuses seraient générées, comme dans les tissus sains, par un nombre limité de cellules aux propriétés souches. La théorie des CSC se heurte à un certain nombre de difficultés, en particulier :

• L’origine des CSC est inconstante ; elles ne proviennent pas nécessairement de la transformation de cellules souches normales.
• Leur nombre est variable ; les CSC représentent une fraction plus ou moins importante de la population cellulaire d’une tumeur donnée.
• Leur plasticité diverge ; des cellules cancéreuses non souches peuvent dans certains cancers devenir des CSC [17].

La théorie des CSC a conduit à proposer un changement de stratégie thérapeutique. Plutôt que de chercher à éliminer le plus grand nombre de cellules cancéreuses comme le font les traitements anti-cancéreux classiques (la « réponse au traitement » est généralement évaluée sur la réduction du volume tumoral ou du nombre de cellules leucémiques sans autre précision), il serait « nécessaire et suffisant » d’éliminer spécifiquement les CSC au sein d’une tumeur pour l’éradiquer (la réponse devrait alors être évaluée sur le nombre de CSC résiduelles) [18].

La remise en question de « l’oligarchie des CSC » [19] (→) ne réduit pas la pertinence des CSC comme cible thérapeutique, mais elle augmente le nombre de cellules à éliminer pour obtenir la guérison. La pertinence de cette stratégie thérapeutique repose cependant sur un présupposé que nous avons montré problématique, à savoir que la propriété souche est une propriété intrinsèque aux CSC, qu’elle soit catégorique ou dispositionnelle. Si la propriété souche est une propriété relationnelle ou systémique, la capacité des cellules cancéreuses non souches à générer de nouvelles CSC entravera la guérison.

(→) Voir la Nouvelle de S. Häfner et L. Coulombel, m/s n° 3, mars 2009, page 227

Une stratégie thérapeutique alternative consiste à cibler la niche des CSC. Elle repose sur le présupposé que le microenvironnement joue un rôle déterminant dans l’identité de la propriété souche, conçue alors comme une propriété dispositionnelle ou relationnelle. Certaines situations expérimentales soutiennent cette conception. Par exemple, dans un modèle murin de leucémie myéloïde chronique, la neutralisation d’une cytokine produite par les cellules matures du clone leucémique bloque la progression de la maladie, indiquant le rôle essentiel d’un facteur extrinsèque à la CSC dans sa capacité à développer la maladie [20, 21]. Si l’identité de la propriété souche n’est pas dispositionnelle ou relationnelle, le ciblage du microenvironnement perd sa pertinence. Il aura peu d’effet sur les CSC si elles ont une identité catégorique et des cellules cancéreuses non souches pourront encore les remplacer en cas d’identité systémique.

En résumé, en distinguant quatre identités pour la propriété souche, la pertinence des objectifs thérapeutiques en cancérologie varie. Les présupposés sur l’identité de la propriété souche des CSC conduisent à cibler soit les CSC proprement dites, soit leur niche. Il ne s’agit pas nécessairement d’alternatives, il est possible que ces deux approches se complètent, et la situation varie probablement d’un cancer à un autre, d’un patient à un autre, voire chez un même patient, tant les tumeurs deviennent hétérogènes en progressant. Ces deux stratégies thérapeutiques devraient avoir une efficacité comparable en cas d’identité dispositionnelle, mais le ciblage des CSC sera plus efficace en cas d’identité catégorique alors que celui de la niche sera plus efficace en cas d’identité relationnelle. Aucune de ces deux stratégies thérapeutiques ne s’applique efficacement à l’éradication des CSC en cas d’identité systémique, nous redirigeant ou bien vers la nécessité d’éliminer toutes les cellules cancéreuses – un objectif que les thérapies actuelles peinent à atteindre – ou bien vers l’introduction de nouvelles stratégies thérapeutiques qui cibleraient la régulation systémique de la propriété souche.

L’identité de la propriété souche doit être explorée pour chaque population de cellules souches, normales ou cancéreuses. Par exemple, les expériences d’ablation des cellules souches ou d’induction de dommages par irradiation dans certains tissus épithéliaux comme la peau, le sein ou la muqueuse intestinale, montrent que les cellules engagées dans la différenciation peuvent acquérir la propriété souche pour réparer le tissu ou maintenir son homéostasie [2–5]. Les données sont aujourd’hui insuffisantes pour déterminer plus précisément s’il s’agit d’une identité relationnelle ou systémique. Quoiqu’il en soit, des conversions similaires de cellules cancéreuses non souches en CSC sont également décrites dans les cancers qui se développent dans ces tissus, suggérant un maintien de cette identité [16, 22, 23]. La fréquence des dédifférenciations pourrait toutefois augmenter au cours de la progression dans certains cancers [24] et varier en fonction des types de cancers [25, 26]. Dans les cancers épidermoïdes, cette variabilité dépend de la cellule d’origine. La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), au cours de laquelle les cellules cancéreuses peuvent se dédifférencier en CSC, est plus fréquente lorsque la cellule d’origine est une cellule du follicule pileux que lorsqu’il s’agit d’une cellule de l’épiderme interfolliculaire [25]. La TEM, qui serait induite par le microenvironnement au cours du développement normal du follicule pileux, pourrait devenir indépendante du microenvironnement dans les carcinomes épidermoïdes [27], suggérant une transition d’une identité relationnelle de la propriété souche vers une identité systémique.

Dans le système hématopoïétique, les connaissances actuelles suggèrent que la propriété souche est une propriété dispositionnelle. Elle ne semble pas pouvoir être acquise par des cellules normales engagées dans la différenciation et le microenvironnement joue un rôle déterminant dans le contrôle de l’activité des cellules souches (quiescence ou division, auto-renouvellement et/ou différenciation). Certains désordres génétiques et épigénétiques acquis lors de la transformation leucémique ou de la progression d’une hémopathie maligne pourraient remettre en cause l’identité dispositionnelle dans certaines hémopathies malignes ainsi que son maintien au cours de la progression de la maladie.

Il existe une grande diversité de cellules souches. Cette diversité concerne leurs attributs phénotypiques et fonctionnels mais aussi et plus fondamentalement, l’identité de leur propriété souche qui peut être catégorique, dispositionnelle, relationnelle, ou systémique en fonction de la capacité de cellules non-souches à acquérir la propriété souche et du rôle du microenvironnement. La distinction entre ces quatre identités est importante dans le contexte du cancer car elle impacte la stratégie thérapeutique. Le ciblage des CSC et celui de la niche reposent sur des présupposés distincts et leur efficacité dépend de l’identité de la propriété souche. L’accumulation d’altérations génétiques et épigénétiques au cours de la progression tumorale peut induire la transition d’une identité de la propriété souche vers une autre et cette transition pourrait justifier une adaptation thérapeutique. Les hémopathies malignes illustrent cette question : si l’identité de la propriété souche est dispositionnelle dans le système hématopoïétique, cette propriété semble pouvoir adopter l’une ou l’autre des identités décrites en situation pathologique.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.