Le système lymphatique est composé d’un réseau de capillaires et de vaisseaux collecteurs. La fonction principale du réseau lymphatique est le retour, à partir des fluides tissulaires, des lipides, dont le cholestérol, des macromolécules et des cellules immunitaires vers le sang circulant au travers des jonctions lymphatico-veineuses au niveau jugulaire [1]. On évalue entre 5 à 20 litres le volume de lymphe drainée en une journée, en fonction du niveau d’activité et de l’état de santé de l’individu [2]. La lymphe est filtrée sur son passage dans les ganglions lymphatiques où les solutés sont captés par des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) afin d’initier des réponses immunitaires spécifiques contre des particules qui pourraient être pathogènes (Figure 1) [3]. Les capillaires lymphatiques sont présents dans la peau et dans la plupart des organes internes, à l’exception de la moelle osseuse et des tissus avasculaires comme le cartilage, la cornée et l’épiderme.

Figure 1. Le système lymphatique. A. Le système lymphatique est composé d’un réseau de capillaires qui fusionnent en un réseau de vaisseaux pré-collecteurs, puis collecteurs, qui se distinguent par la présence de valves et une couverture de cellules musculaires lisses. B. Le système lymphatique joue un rôle primordial en physiologie ; il régule la balance des fluides et maintient l’homéostasie tissulaire ; il participe à la surveillance immune et assure le drainage des lipides intestinaux dans les villosités de l’intestin grêle. C. En condition pathologique, un défaut du drainage lymphatique conduit à la formation d’un lymphœdème. En revanche, un excès de lymphangiogenèse est observé lors de la dissémination métastatique et au cours de maladies inflammatoires chroniques.

Figure 1. Le système lymphatique. A. Le système lymphatique est composé d’un réseau de capillaires qui fusionnent en un réseau de vaisseaux pré-collecteurs, puis collecteurs, qui se distinguent par la présence de valves et une couverture de cellules musculaires lisses. B. Le système lymphatique joue un rôle primordial en physiologie ; il régule la balance des fluides et maintient l’homéostasie tissulaire ; il participe à la surveillance immune et assure le drainage des lipides intestinaux dans les villosités de l’intestin grêle. C. En condition pathologique, un défaut du drainage lymphatique conduit à la formation d’un lymphœdème. En revanche, un excès de lymphangiogenèse est observé lors de la dissémination métastatique et au cours de maladies inflammatoires chroniques.

Dans l’intestin, les vaisseaux lymphatiques ont été initialement nommés « veines blanches » en raison de leur coloration blanche observée en phase postprandiale dans la région mésentérique. Ils jouent un rôle primordial dans l’absorption des lipides intestinaux ; ils sont encore appelés « lactés » ou « lactéaux », en raison de cette particularité [4]. Majoritairement présents dans les villosités de l’intestin grêle, les vaisseaux lymphatiques sont à l’origine de l’absorption des lipides alimentaires, libérés sous la forme de chylomicrons par les entérocytes (Figure 1). Les vaisseaux lymphatiques jouent également un rôle important dans le transport réverse du cholestérol [5, 6]. La composition protéique de la lymphe est équivalente à celle du fluide interstitiel qui est similaire, mais généralement moins concentrée, à celle du plasma sanguin, à l’exception de la lymphe intestinale qui contient une grande quantité de lipides intestinaux [7]. Cette lymphe est une émulsion trouble et laiteuse, souvent appelée « chyle ». Le drainage lymphatique peut être considérablement modifié à la suite d’une infection, d’un traumatisme, d’une chirurgie, d’une transplantation, d’un traitement, ou d’une maladie veineuse ou congénitale [8, 9].

La lymphangiogenèse, processus dirigeant la croissance de nouveaux vaisseaux lymphatiques, apparaît au cours du développement embryonnaire. Elle se met en place à partir de bourgeonnements du système sanguin [1]. Elle est également impliquée dans de nombreux états pathologiques (Figure 1).

En 1902, Florence Sabin^1, propose ce qui sera le modèle le plus largement accepté de développement de la vascularisation lymphatique. À l’aide d’un colorant injecté dans des embryons de porcs, elle met en évidence une origine veineuse des cellules endothéliales lymphatiques (CEL) qui vont former les sacs lymphatiques primaires. À partir de ces structures, les cellules migrent vers les tissus périphériques et s’organisent en vaisseaux. Plus précisément, deux sacs lymphatiques (ou bourgeons) se développent, dans un premier temps, à la jonction des veines sous-clavières et cardinales antérieures. Les vaisseaux lymphatiques formés dans ces sacs se développent ensuite dans la tête, le cou, le thorax et les membres antérieurs de l’embryon. Dans un second temps, des sacs lymphatiques se développent à partir de la veine mésonéphrique et des veines situées à la limite dorsomédiale du canal de Wolff². Ils vont permettre la vascularisation lymphatique de l’abdomen et du diaphragme. Enfin les sacs lymphatiques postérieurs, issus de la jonction de la veine iliaque primitive et de la veine cardinale postérieure, fournissent en vaisseaux lymphatiques la région pelvienne et les membres postérieurs [10]. Dans le cœur, le développement lymphatique apparaît vers le 3^e mois du développement embryonnaire chez l’homme, peu de temps après l’apparition d’une circulation coronaire. Le réseau lymphatique se développe d’abord sur les surfaces externe et interne du cœur, de la base vers l’apex, suivi par l’irrigation lymphatique du myocarde. Des études réalisées chez la souris ont montré que l’inhibition de la lymphangiogenèse au cours du développement conduit à un œdème cardiaque dans la période périnatale, démontrant le rôle clé des lymphatiques dans la physiologie cardiaque.

Les récents travaux de Paul Riley [11] remettent en question l’origine veineuse stricte des cellules endothéliales lymphatiques cardiaques. Ils révèlent une origine embryonnaire hétérogène des populations cellulaires. Elles dérivent, d’une part, de l’endothélium veineux extra-cardiaque et ont, d’autre part, une origine progénitrice endothéliale provenant du sac vitellin [12]. La lymphangiogenèse postnatale a, par définition, été supposée provenir de vaisseaux lymphatiques préexistants. Cependant, des études récentes montrent que ce processus chez l’adulte pourrait avoir une origine non endothéliale [13]. En raison du manque d’approches de traçage de lignage, ce domaine de recherche reste encore en cours d’investigation. Les lignées myéloïdes ne paraissent cependant pas contribuer à la lymphangiogenèse dans la peau ou le mésentère pendant l’embryogenèse [14, 15]. L’hétérogénéité de l’origine du système lymphatique chez l’adulte, et dans différents tissus, est particulièrement intéressante. Elle suggère en effet des mécanismes spécifiques de régulation de la lymphangiogenèse en situations physiologiques et pathologiques.

Une dysfonction du système lymphatique provoque l’apparition de lymphœdèmes des membres associés à une accumulation de graisses et de lymphe dans les tissus [16]. Un lymphœdème se traduit par un défaut du retour de la lymphe vers la circulation sanguine que l’on met en évidence, par lymphographie, lors du diagnostic. Les lymphœdèmes s’observent majoritairement au niveau des membres inférieurs ou supérieurs. Ils peuvent également, mais plus rarement, affecter d’autres territoires (le cou, l’abdomen, le scrotum, etc.).

Le lymphœdème peut être primaire, ou primitif, associé à une mutation génétique, ou secondaire, à la suite d’une filariose lymphatique ou d’une exérèse tumorale associée à un curage ganglionnaire. La plupart des pathologies associées au système lymphatique sont caractérisées par une stimulation accrue de la lymphangiogenèse. En condition tumorale, le système lymphatique se développe sur le pourtour des tumeurs mais également dans les ganglions lymphatiques sentinelles, participant ainsi à la formation de la niche métastatique [17]. Les vaisseaux lymphatiques représentent la voie majeure de dissémination des tumeurs solides. On observe également une stimulation de la lymphangiogenèse dans les maladies inflammatoires chroniques [3]. Des études récentes ont ainsi confirmé un drainage lymphatique altéré dans la maladie de Crohn, le faisant apparaître comme un acteur critique dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin [18]. Le système lymphatique, très présent dans le derme, participe également activement au développement de pathologies inflammatoires comme le psoriasis [19] (Figure 1).

La lymphangiogenèse est stimulée par des facteurs de croissance lymphangiogéniques, comme les VEGF(vascular endothelial growth factor)-C et -D. Ces facteurs subissent des maturations post-traductionnelles et protéolytiques avant de se lier à leur récepteur, le VEGFR-3 (un récepteur à activité tyrosine kinase), exprimé à la surface des cellules endothéliales lymphatiques (CEL) [20–22]. Le VEGF-C est indispensable au développement embryonnaire des vaisseaux lymphatiques à partir de la formation des sacs lymphatiques [23]. Son invalidation, chez la souris, conduit à la formation d’œdèmes et à une létalité embryonnaire entre E15,5 et E17,5 [23]. Il stimule la prolifération et la différenciation des CEL et est majoritairement synthétisé par les macrophages et les cellules tumorales [24]. Le VEGF-C se lie également au VEGFR-2. Malgré une expression ubiquitaire du VEGF-D, ce facteur n’est pas indispensable à la formation des vaisseaux lymphatiques. Son rôle semble restreint au contrôle de la vasodilatation des vaisseaux lymphatiques au cours des pathologies inflammatoires [20, 25].

Dans le cœur adulte, l’ischémie cardiaque aiguë provoque l’augmentation du transport lymphatique afin de limiter l’œdème résultant de l’hyperperméabilité vasculaire et de cette ischémie. Des travaux réalisés chez l’animal et des données obtenues chez des patients présentant une ischémie cardiaque chronique ou un infarctus du myocarde (IDM), montrent que le réseau lymphatique subit un fort remodelage, avec une perte des vaisseaux précollecteurs (de phénotype lyve-1⁺/podoplanin⁺) et collecteurs (de phénotype podoplanin⁺/SMA[smooth muscle actin]⁺), suivie d’une réponse lymphangiogénique (lyve-1⁺) [32]. Ce processus, décrit dans des pathologies inflammatoires cutanées, participe activement à la résolution de l’inflammation.

Des études récentes supportent l’hypothèse d’un drainage lymphatique altéré lors de l’ischémie cardiaque chronique, et la réponse lymphangiogénique post-ischémique apparaît insuffisante pour prévenir l’œdème myocardique [33]. En effet, un défaut de réabsorption des fluides interstitiels aboutit invariablement à la formation de l’œdème cardiaque. Au-delà d’une augmentation de la pression interstitielle, néfaste pour le cœur, l’œdème contribue également à une modification de la composition des fluides interstitiels avec, notamment, une augmentation des taux protéiques et d’autres macromolécules. Les lymphatiques sont des conduits d’évacuation pour les métabolites générés par le métabolisme cellulaire physiologique et pour les déchets produits lors d’un processus ischémique ou nécrotique. Des études réalisées chez le chien ont montré, après ischémie, une augmentation des taux lymphatiques de potassium, de lactate et de créatinine phosphokinase, ainsi que des métabolites arythmogéniques comme la lysophosphatidylcholine. La participation du système lymphatique dans la réponse immuno-inflammatoire secondaire à l’ischémie cardiaque apparaît évidente. Cependant, cette contribution demeure encore très peu explorée. Un grand nombre de molécules, générées par la mort ou le stress cellulaires, peut être perçu comme des signaux de danger endogènes (ou alarmines). Leur drainage par le système lymphatique pourrait réduire l’inflammation aiguë associée à l’ischémie. Le système lymphatique est également un composant important de la réponse immunitaire. Les cellules présentatrices d’antigènes, et les antigènes, transitent vers les ganglions lymphatiques drainants dans lesquels ces cellules participent à l’éducation des cellules de l’immunité adaptive, initiant une réponse immunitaire spécifique ou, au contraire, maintenant une réponse tolérogénique.

La présence de vésicules extracellulaires (VE) a été récemment décrite dans la lymphe [34] et, chez des souris athérosclérotiques, la lymphe est enrichie en VE. Les vésicules contenues dans la lymphe pourraient donc représenter des biomarqueurs de la dysfonction lymphatique ou de la progression de la maladie inflammatoire.

Chez le rat, un traitement ciblé à base de VEGF-C permet d’accélérer la réponse lymphangiogénique du cœur après un infarctus, avec pour conséquence une réduction de l’œdème cardiaque chronique et une diminution du recrutement des macrophages dans le cœur. Cette amélioration du drainage lymphatique a permis de prévenir la fibrose et a amélioré la fonction cardiaque chez ces animaux [33]. L’ischémie cardiaque provoque la perte de collecteurs lymphatiques dans la région cicatricielle en lien avec le remodelage délétère des vaisseaux pré-collecteurs et l’expansion du réseau lymphatique capillaire sous-épicardique. Ces modifications sont à l’origine d’un transport lymphatique dysfonctionnel résultant en un œdème persistant. Un traitement par le VEGF-C réduit la raréfaction lymphatique et augmente la surface totale de lymphatiques ouverts. Le drainage lymphatique, alors partiellement restauré, participe ainsi à l’élimination des macrophages.

Le système lymphatique cardiaque représente donc un enjeu majeur ouvrant de nouvelles pistes thérapeutiques, en particulier avec le VEGF-C, principal facteur pro-lymphangiogénique, qui pourrait présenter un intérêt dans les maladies cardiovasculaires caractérisées par l’inflammation et l’œdème cardiaques chroniques.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.