Les séquences LINE (long interspersed elements) codent 2 protéines : ORF1p (pour open reading frame protein 1, une protéine de liaison à l’ARN) et ORF2p (pour open reading frame protein 2, une protéine ayant des activités de transcriptase inverse et endonucléasique). Ces deux protéines se lient à l’ARN pour former un complexe ribonucléoprotéique qui transite dans le noyau où l’endonucléase permet le clivage de l’ADN cellulaire ainsi que la création d’amorces pour la transcription inverse de l’ARN en ADN qui peut ensuite s’intégrer dans les chromosomes.

Les séquences SINE (short interspersed elements) correspondent à un groupe d’éléments sans LTR qui n’ont pas la capacité de coder des protéines mais qui détournent la machinerie des éléments LINE pour compléter leur transposition. La plupart de ces éléments SINE sont des éléments Alu (1,1 millions de sites d’insertion) ainsi appelés parce que la plupart d’entre eux contiennent un site de reconnaissance unique pour l’enzyme de restriction AluI.

Les SVA (SINE-VNTR [variable-number-of-tandem-repeats]-Alus) sont des éléments SINE qui présentent des répétitions d’hexamères, une séquence Alu, un nombre variable de répétitions en tandem ainsi qu’une région d’analogie à un rétrovirus endogène (HERV-K) appelée SINE-R [5]. Les SVA sont des rétroéléments qui ont été identifiés récemment. Ils ont été mis en cause dans plusieurs maladies génétiques humaines [5].

Les rétrovirus endogènes (endogenous retrovirus ou ERV) sont présents sous forme de séquences intégrées dans l’ADN chromosomique à la suite d’insertion dans la lignée germinale, contrairement aux rétrovirus exogènes qui eux sont classiquement des agents infectieux environnementaux. En effet, les génomes rétroviraux sont des ARN qui peuvent être rétro-transcrits en ADN par une transcriptase inverse que code leur gène pol, puis intégrés dans l’ADN des cellules à l’aide d’une autre enzyme rétrovirale appelée intégrase. On parle alors de génome proviral ou de provirus. Les rétrovirus endogènes sont rarement infectieux, mais certains ERV infectieux ont été identifiés chez des mammifères [6, 7]. Comme illustré dans la Figure 1 , ils correspondent pour la plupart à des « vestiges génétiques » d’anciens virus exogènes dont des séquences ont colonisé notre génome et ont été transmises verticalement, parfois avec de nouvelles rétrotranspositions ou des réarrangements somatiques, voire des réinfections fréquentes de la lignée germinale, par un virus exogène de l’environnement au cours de certaines périodes de l’évolution [8, 9]. Cela aboutit à ce que toutes les cellules d’un nouvel organisme possèdent un certain nombre de copies du génome rétroviral dans leur ADN. On parle « d’endogénisation » [10], contrairement aux rétrovirus infectieux acquis dans l’environnement (comme le virus de l’immunodéficience humaine ou VIH) qui ne peuvent intégrer un génome proviral que dans l’ADN des cellules qu’ils sont capables d’infecter et non de l’ensemble des cellules de l’organisme. Encore aujourd’hui, il existe des rétrovirus en cours d’endogénisation : c’est le cas d’un rétrovirus présent chez le koala (KoRV) [11] provenant de la souche exogène proche d’un rétrovirus de leucémie du gibbon (gibbon ape leukemia virus, GalV) [11–13]. Ce phénomène est même envisagé pour le VIH chez l’homme [14].

Selon les données actuelles, les plus anciens HERV seraient des familles HERV-S/L apparues il y a 150 millions d’années, et HERV-F/H apparues il y a 70 millions d’années, intégrées avant la séparation entre les singes et les lémuriens, tandis que la famille HERV-K représente la famille la plus récemment intégrée, il y a moins de 6 millions d’années [15].

Depuis leur endogénisation, la plupart des HERV ont été progressivement altérés par l’accumulation de mutations, d’insertions ou de délétions, donnant les pseudo-éléments. Il existe aussi un nombre très important de séquences « LTR solitaires » ou « solo LTR » résultant de recombinaisons homologues qui ont excisé les gènes structuraux internes. Par exemple, le génome humain contient environ 50 copies de la famille HERV9 et entre 3 000 et 4 000 LTR apparentés à HERV9 [15]. On estime en fait que 85 % des séquences HERV correspondent à des LTR solitaires [15], mais il semble aussi que les logiciels d’assemblage des séquences puissent eux-mêmes aligner des séquences flanquantes répétées, comme les LTR, puis exclure les séquences internes qui sont mises à part et non assemblées, voire réassemblées avec celles d’autres sites d’insertion [16, 17].

Les HERV sont généralement rendus silencieux par contrôle épigénétique comme la méthylation de leurs promoteurs et de leurs gènes. Cependant, de rares séquences rétrovirales endogènes ont gardé la capacité de coder des protéines fonctionnelles. La transcription de ces séquences est possible quand ces gènes rétroviraux sont dé-réprimés et activés spécifiquement dans certains tissus et phénotypes cellulaires [18], mais cela aboutit rarement à une traduction en protéines. Certaines protéines issues de l’expression anormale de séquences rétrovirales endogènes humaines sont néanmoins associées à des maladies complexes, notamment des maladies neurodégénératives comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA) via la protéine d’enveloppe de HERV-K, ainsi que des maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques (SEP) ou des syndromes neuropsychiatriques associant une immuno-inflammation comme la schizophrénie ou la maladie bipolaire via la protéine d’enveloppe de HERV-W [19]. La famille HERV-E est également associée à différentes maladies avec une production de protéines endogènes codées par des séquences qui sont normalement sous contrôle épigénétique [20].

On estime actuellement que 8 % des séquences du génome humain sont des rétrotransposons à LTR, contre 3 % pour les séquences codant l’ensemble des protéines humaines [21]. Généralement, les articles simplifient en disant que ces 8 % du génome correspondent à des HERV [22, 23].

Certaines publications présentent au moins 31 familles d’HERV [21], d’autres une cinquantaine [24] et certaines vont jusqu’à 200 [15]. Actuellement, le nombre de copies d’HERV de différentes familles dans le génome humain n’est pas homogène dans la littérature. Cela peut souvent s’expliquer par la prise en compte, ou non, d’entités particulières comme les LTR solitaires (Tableau II).

Tableau II Appellations HERV-W HERV-K (HML2) Family members (membres de la famille) 654 [33] - Solo LTR (LTR isolés) 343 [33], 153 [34] 944 [35], 49 [36] Loci (localisations) - 1 000 [9] Provirus - proviral copy (gènes rétroviraux intégrés ; copie ADN de génome rétroviral) 47 [34], 77 [33] 91 [35], 90 [37], 18 [36] human specific provirus (provirus spécifique de l’homme) - 23 [37] Full-length provirus (provirus entier) - 62 [35] Number of copies (nombre de copies) 315 [8], 39 (MSRV-type) [38] 121 [8] Human-specific insertion (insertion chromosomique - spécifique de l’homme) - 120 [39] Unfixed site (sites d’insertion chromosomique - non fixes/variables) - 15 [39] Unfixed loci (localisations variables) - 6 [9] Number of canonical HERV sequences (nombre de séquences canoniques/caractéristiques) 40 [22] 19 [22] Number of non-canonical HERV sequences (nombre de séquences non canoniques/non caractéristiques) 86 [22] 70 [22] Nombre de copies des familles HERV-W et HERV-K (HML-2) dans le génome humain. HERV-W : human endogenous retrovirus type W (les éléments de cette famille endogène ont un site d’amorçage de la transcriptase inverse dont la séquence nucléotidique est complémentaire de l’anticodon de l’ARNt tryptophane dont le symbole est « W ») ; HERV-K : human endogenous retrovirus type K (les éléments de cette famille endogène ont un site d’amorçage de la transcriptase inverse dont la séquence nucléotidique est complémentaire de l’anticodon de l’ARNt lysine dont le symbole est « K ») ; HML2 : human mouse mammary tumor virus like-2 (élément prototype de la famille HERV-K) ; LTR : longues répétitions terminales ; MSRV : multiple sclerosis-associated retrovirus.

Historiquement les rétrovirus étaient considérés selon trois catégories liées à leur pathogénicité :

• les Oncovirinae causant des tumeurs et des leucémies chez les volailles et les mammifères, comme le virus aviaire du sarcome de Rous et le virus de la tumeur mammaire murine (MMTV) ;
• les Lentivirinae causant des maladies à évolution lente comme le Visna du mouton (atteinte neurologique progressive) ;
• les Spumavirinae causant des effets cytopathiques avec des images de « mousse » produite par les cellules infectées, sans pathologie clinique avérée [26].

Une classification des rétrovirus a été établie en fonction du mode de formation et de la morphologie des particules virales, d’après des observations en microscopie électronique : le type A avec des virions strictement intracellulaires dépourvus d’enveloppe ; les types B, C ou D pour des virus enveloppés dont les particules sont extracellulaires mais dont les conditions d’assemblage et de bourgeonnement dans les cellules infectées, la taille et la forme varient [27]. À cela a été ajouté un type « lentivirus » à la suite des études réalisées sur le VIH montrant des caractéristiques qui ne pouvaient s’accorder avec les critères des catégories précédentes mais qui se sont révélées communes avec les autres Lentivirinae.

Quand les analyses de séquences nucléotidiques des génomes sont devenues disponibles, la classification des ERV s’est alors fondée sur les homologies génétiques de leurs séquences provirales chromosomiques avec celles des rétrovirus animaux et humains. Ainsi, l’ICTV (international committee on taxonomy of viruses) ¹ propose une classification qui est fondée sur ces séquences nucléotidiques, divisant la famille des Retroviridae en 2 sous-familles qui regroupent 7 genres :

• Les Orthovirinae qui contiennent 6 genres : alpha, bêta, gamma, delta, epsilon, et lenti-rétrovirus.
• Les Spumavirinae qui correspondent au genre Spumavirus.

D’autres classifications se réfèrent aux alignements de séquences des gènes pol et notamment de la transcriptase inverse. On distingue ainsi les rétrovirus de classe I, regroupant les gamma- et epsilon-rétrovirus ; ceux de classe II regroupant les lentivirus et les alpha, bêta et delta-rétrovirus ; ceux de classe III correspondant aux spuma-rétrovirus [28] ; la classe IV rassemble les autres éléments éventuels [29].

En se fondant sur la composition du génome viral, il est parfois proposé de regrouper les rétrovirus à génome simple (alpha, bêta, gamma et epsilon) et ceux qui ont un génome complexe (delta, lenti- et spuma-rétrovirus) [30]. Les génomes simples contiennent des gènes codant les protéines structurales et les polyprotéines Gag, Pro, Pol et Env, alors que les génomes complexes produisent des protéines additionnelles et des ARN avec des fonctions régulant notamment la virulence.

Cependant, cette classification s’avère inexacte notamment pour l’ensemble du génome de certaines familles d’ERV, comme celle du baboon endogenous virus (BaEV) et celle d’HERV-W. En effet, HERV-W est souvent présenté comme appartenant aux gamma-rétrovirus quand les alignements se réfèrent au seul gène pol. Or, HERV-W a un génome hybride, avec des origines phylogéniques différentes pour les gènes gag-pol d’une part et pour le gène env d’autre part. On retrouve la même phylogénie hybride dans le BaEV dont il est le plus proche. Ce génome est vraisemblablement issu d’une recombinaison entre un gamma-rétrovirus proche du virus de la leucémie murine (MLV) pour les gènes gag, pro et pol et un bêta-rétrovirus proche du virus simien Mason-Pfizer (MPMV) pour le gène env. Comme présenté dans la Figure 3 , les alignements de séquences de l’ORF (open reading frame) gag-pol (Figure 3A) classent les familles HERV-W et BaEV dans les gamma-rétrovirus, les rétrovirus de type C et les Oncovirinae, alors que les alignements de séquences de l’ORF env (Figure 3B) les rangent dans les bêta-rétrovirus, les rétrovirus de type D, et encore les Oncovirinae.

Cet exemple montre les limites des classifications actuelles qui se focalisent sur des homologies fondées sur un seul gène. Ainsi, les rétrovirus ayant généré des recombinaisons inter-familles qui se sont maintenues au cours de l’évolution se retrouvent classés de façon inappropriée avec des rétrovirus qui ont, eux, une phylogénie homogène. Ces génomes hybrides devraient constituer une catégorie à part et les études d’homologie devraient prendre en compte tous les gènes afin de prévenir l’ignorance de ces particularités dont la traduction biologique peut être très divergente des autres rétrovirus avec lesquels ils sont classés actuellement.

Une classification plus spécifique des HERV est fondée sur la séquence du PBS (primer binding site) qui est présent en aval du LTR5’. Ce site consiste en un anticodon reconnu par un ARNt (ARN de transfert), spécifique d’acide aminé, qui sert d’amorce à la transcriptase inverse pour la réplication du génome rétroviral. Par exemple, la famille HERV, dont les membres présentent un PBS avec une séquence homologue à un anticodon pour le site spécifique de l’ARNt de la lysine (K), est appelée HERV-K. Cette classification est aussi considérée comme inadéquate puisque des provirus appartenant au même groupe phylogénique peuvent avoir des régions PBS distinctes [24].