La gélatine L’agent d’embolisation dégradable le plus ancien, développé dans les années 1960-1970 et encore largement utilisé aujourd’hui pour les hémostases, est l’éponge de gélatine. Cet agent est commercialisé sous la forme de plaques destinées à être découpées manuellement de façon extemporanée, ou sous la forme de poudre sèche ou de particules en suspension (Spongel®, Gelpart®, etc.). Selon la méthode de préparation (broyage, découpage, raclage), la dimension des particules obtenues peut varier de 500 à 2 000 µm avec parfois une fraction importante d’entre elles ayant un diamètre inférieur à 500 µm [1]. Malgré le tamisage, aucune calibration n’est possible à cause de leur forme irrégulière et de leur tendance à s’agglomérer [2]. Après injection, elles produisent une occlusion mécanique incomplète de la lumière vasculaire et une occlusion biologique par activation de la coagulation. Une réaction inflammatoire à corps étranger se développe secondairement qui aboutit à la dégradation de la particule en quelques jours ou semaines. La recanalisation qui en résulte est en général effective mais partielle en moins d’un mois [3]. La gélatine ne peut être chargée d’agents cytostatiques.

Les microsphères d’amidon Pour limiter le temps d’occlusion, des microsphères d’amidon (Spherex®, Embocept®) sont proposées pour réaliser des embolisations temporaires. Ces microsphères ne sont disponibles que dans une gamme de taille restreinte (diamètre inférieur à 100 µm) ce qui limite leur utilisation. Ces agents d’embolisation se dégradent très rapidement, en quelques dizaines de minutes sous l’action des amylases, produisant une restauration du flux sanguin en 60 à 80 minutes, un temps habituellement trop court pour conduire à une ischémie-nécrose tumorale [4]. En général, ces microsphères sont co-administrées avec des produits de chimio-embolisation [5].

Les microsphères de PLGA Récemment, les premières microsphères d’embolisation dégradables à base de polymères synthétiques ont reçu l’agrément de la FDA (Food and Drug Administration) pour l’embolisation des fibromes utérins. L’utilisation de polymères synthétiques hydrolysables comme matériau d’embolisation permet de s’affranchir de la dégradation par voie enzymatique peu prédictible car dépendant de la concentration locale en enzymes qui varie en fonction de nombreux facteurs (inflammation, patient, etc.).

Ces microsphères, commercialisées sous le nom de Occlusin®500 par la société Biocompatibles UK Ltd (BTG Group), sont constituées de poly(acide lactique-co-acide glycolique) (PLGA) enrobées de collagène [6]. Les PLGA appartiennent à la classe des poly-α-hydroxy esters qui sont les polyesters synthétiques les plus répandus. La dégradation normale de ces polymères résulte d’une simple hydrolyse à pH neutre, sans intervention d’enzymes. Selon la composition du polymère (sa masse molaire, le ratio lactide/glycolide, la stéréochimie des monomères), la taille et l’épaisseur de l’échantillon, l’hydrolyse peut être réalisée en quelques mois. Cette vitesse de dégradation contrôlable est d’un grand intérêt pour les applications biomédicales et pharmaceutiques. Néanmoins, dans le domaine de l’embolisation, la dégradation in vivo des Occlusin®500 est trop lente (de 3 à 6 mois) et elle est associée à une réaction inflammatoire chronique qui peut empêcher un retour fonctionnel du vaisseau en dépit de la disparition de l’agent d’embolisation. À 6 mois, aucune recanalisation n’est observable. En outre, les microsphères de PLGA, de par leur module de Young³ élevé, sont des billes rigides, ce qui signifie qu’elles ne peuvent se déformer pour être injectées au travers d’un cathéter ayant un diamètre inférieur au leur et reprendre leur forme après l’injection. C’est principalement pour cette raison qu’elles ne sont disponibles qu’en petite taille (entre 150 et 212 µm) qui est inférieure au diamètre interne des micro-cathéters utilisés.

Les microsphères dégradables à base de polymères naturels Les polymères naturels sont extraits de ressources abondantes et économiques. Beaucoup d’entre eux possèdent une excellente biocompatibilité, sauf certains qui sont immunogènes, et leurs produits de dégradation ne sont la plupart du temps ni toxiques, ni immunogènes. C’est donc naturellement que ces matériaux ont été envisagés pour l’embolisation temporaire.

Ohta et al. [7, 8] ont repris l’idée originale de Tabata et Ikada [9] en réalisant des microsphères à partir de la gélatine. Ils s’affranchirent ainsi des problèmes de ciblage non sélectif rencontrés classiquement avec les particules de gélatine découpées à la main. Toutefois, l’étude menée en 2007 à partir de microsphères préparées dans trois gammes de tailles (35-100 µm, 100-200 µm et 200-300 µm) a montré que malgré une embolisation ciblée à J0, les microsphères avaient migré plus profondément dans l’artère après 3 jours. Cette étude n’a par ailleurs pas permis de définir de façon correcte le temps de dégradation de ces microsphères dans l’espace vasculaire. Cependant, en 2014, ces microsphères ont obtenu de la FDA l’autorisation de mise sur le marché.

En se basant sur les propriétés spécifiques des polysaccharides, Weng et al. ont récemment développé, au sein de la société Embomedics, différentes microsphères dégradables et chargeables en molécules de chimiothérapie. Ces microsphères reposent sur l’assemblage spécifique de deux polymères naturels complémentaires : le carboxyméthylchitosane^4, et la carboxyméthylcellulose⁵ oxydée à différents degrés [10]. La dégradation de ces microsphères résulte de l’action simultanée du lysozyme sur les liaisons glycosidiques et de l’hydrolyse sur le réticulant reliant les chaînes de polysaccharides entre elles. En modulant le degré d’oxydation de la cellulose, les vitesses de dégradation in vitro peuvent varier de 10 jours à plusieurs mois. Les microsphères se dégradant le plus rapidement ont été évaluées in vivo dans un modèle d’embolisation rénale développé chez le lapin [11, 12]. Une recanalisation partielle concomitante à la dégradation des microsphères a été observée à J3 puis J7 mais aucune quantification n’a été réalisée, ce qui aurait permis d’infirmer ou d’affirmer l’existence d’une recanalisation complète à J30. L’aspect de la recanalisation observée est lié, tout comme pour les microsphères de gélatine, à une migration plus distale des microsphères de polysaccharides vers l’aval, en distalité des artères, du fait de la perte progressive de leur propriété mécanique et de la diminution de leur taille. Une réponse inflammatoire à corps étranger a été visualisée par des analyses histologiques tout au long de l’étude (de J0 à J30), accompagnée d’une augmentation progressive de la fibrose, ce qui laisse supposer que la recanalisation restera à terme incomplète. Ces microsphères sont chargeables en doxorubicine⁶ par interaction ionique avec les groupements carboxyliques fixés sur la cellulose et le chitosane [13, 14]. Les taux de chargement sont similaires à ceux des microsphères non dégradables (DC Bead®). Le profil de libération peut être contrôlé, comme le profil de dégradation, par le degré d’oxydation de la cellulose. Aujourd’hui, des études précliniques sont en cours pour la demande d’obtention de l’agrément par la FDA de ces microsphères.

Ces deux systèmes à base de polymères d’origine naturelle présentent des avantages incontestables. Ce sont des hydrogels biocompatibles avec des propriétés mécaniques adéquates pour l’embolisation et ils sont chargeables en molécules de chimiothérapie. Néanmoins, leur dégradation incomplète, même après 30 jours (présence de fragments dans les thrombus ou phagocytés), accompagnée d’une réaction inflammatoire chronique et d’une artérite peut empêcher un retour fonctionnel des vaisseaux occlus. De façon plus générale, les polymères naturels ont aussi quelques désavantages comme leur possible immunogénicité, la possibilité de transmettre des maladies en fonction de l’organisme dont ils sont originaires, et les variations d’un lot à l’autre qui peuvent compromettre la reproductibilité lot à lot de ces agents d’embolisation.

Les microsphères dégradables à base de polymères synthétiques Les polymères naturels n’étant pas adaptés à toutes les utilisations, les polymères synthétiques se sont largement développés au cours des dernières décennies pour répondre à des demandes plus précises. Ils peuvent être adaptés ou modifiés sur mesure afin de proposer les propriétés mécaniques et/ou chimiques adéquates à un besoin spécifique. De plus, il est important de noter que, contrairement aux polymères naturels, les polymères synthétiques sont très peu immunogènes et leurs sources d’approvisionnement sont constantes.

Les premières microsphères d’embolisation dégradables développées à partir de polymères synthétiques sont les Occlusin®500. Elles sont préparées à partir de PLGA (poly[acide lactique-co-acide glycolique]), un polymère dégradable très largement répandu dans le secteur biomédical mais dont les caractéristiques (hydrophobie, module d’Young élevé, temps de dégradation supérieur à 3 mois) ne sont pas adaptées au protocole d’embolisation temporaire. Pour contourner les limitations de ces polymères hydrophobes, la société Biosphere Medical (aujourd’hui Merit Medical systems, Inc) a breveté en 2004 la synthèse d’une microsphère dégradable hydrophile à partir d’acrylate d’hydroxyéthyle et d’un réticulant hydrolysable [15]. Cette microsphère a été testée sur l’animal mais n’a jamais été commercialisée [16]. Un an plus tard, une équipe universitaire américaine menée par J. Zeltinger a breveté la synthèse de microsphères dégradables radio-opaques [17]. Ces microsphères sont composées de dérivés iodés de tyrosyl tyrosine éthyl ester et de poly(éthylène glycol) couplés par des liaisons carbonates dégradables. Ce type de liaison étant relativement résistant à l’hydrolyse, le temps de dégradation in vitro et in vivo de ces microsphères est long, de l’ordre du mois. Ainsi, 60 jours après l’embolisation du rein chez le porc, des résidus de microsphères sont toujours visibles lors des analyses histologiques. Ces microsphères n’ont pas été testées chez l’homme.

Dans le but de réduire le temps de dégradation des microsphères et ainsi limiter le temps d’occlusion des vaisseaux avant l’apparition d’une réaction inflammatoire chronique qui pourrait restreindre la recanalisation, Louguet et al. ont développé des microsphères hydrolysables à base de méthacrylate de poly(éthylène glycol) dégradables en 24 à 48 h in vitro et in vivo [18]. C’est un matériau souple, hydrophile, biocompatible et rendu dégradable grâce à la présence de réticulants hydrolysables à base de PLGA au sein du réseau polymère. Le chargement de chimiothérapie est assuré par l’introduction de monomères ioniques et leur libération est contrôlée par la force des interactions ioniques et par la vitesse de dégradation [19]. Ces microsphères, préparées selon le même procédé que celui utilisé pour les microsphères non dégradables commerciales Embosphere® et DC Bead®, sont disponibles dans une large gamme de tailles variant de 50 à 1 200 µm pour permettre à l’opérateur de cibler différentes tailles de réseaux vasculaires tumoraux ou non tumoraux. L’embolisation des artères rénales chez le porc avec des microsphères de différentes tailles se dégradant en 24 h a permis de montrer que le ciblage du niveau de l’occlusion était possible selon la taille. Après 7 jours, la dégradation des microsphères est totale, sans aucune inflammation résiduelle. La recanalisation est complète pour les artères proximales et incomplète pour les artères distales (Figure 2). Par comparaison, les particules de gélatine prises comme contrôle, obstruent indifféremment petites et grosses artères et suscitent à la fois une réaction inflammatoire à corps étranger et une recanalisation incomplète, quel que soit le niveau artériel [20]. Dans une deuxième étude réalisée chez la brebis chez laquelle les artères utérines ont été embolisées, des résultats similaires ont été obtenus (dégradation totale, absence de réaction inflammatoire et recanalisation à 7 jours) [21]. De plus, et de façon très intéressante, il a été montré que le niveau de nécrose de l’utérus était similaire à celui du groupe contrôle composé de microsphères non dégradables. Cela suggère que le temps d’occlusion des artères utérines avec les microsphères dégradables est suffisant pour obtenir une ischémie satisfaisante pour des applications cliniques (par exemple embolisation de fibrome utérin). Aujourd’hui, ces microsphères sont en développement industriel. Les premiers essais sur l’homme sont prévus en 2017.