Les premières traces d’utilisation de la greffe fécale datent du IV^e siècle, en Chine, pour traiter les patients ayant ingéré de la nourriture empoisonnée ou ayant des diarrhées sévères [1]. Dans notre ère, Eiseman, un chirurgien américain, avait utilisé, en 1958, la transplantation fécale pour traiter quatre patients souffrant de colite pseudo-membraneuse alors même que Clostridium difficile ne fut cultivé pour la première fois qu’en 1976 [2, 3] (Figure 1). Pour illustrer le caractère relativement anonyme de cette thérapeutique jusqu’à peu, Gough, en 2011, avait rapporté dans une revue exhaustive seulement 317 cas publiés dans la littérature durant les 50 dernières années [4] (Figure 1).

Figure 1. Évolution dans le temps de la greffe fécale. CD : Clostridium difficile ; FMT : fecal microbiota transplant ; BHRe : bactéries hautement résistantes émergentes.

Figure 1. Évolution dans le temps de la greffe fécale. CD : Clostridium difficile ; FMT : fecal microbiota transplant ; BHRe : bactéries hautement résistantes émergentes.

La greffe de microbiote fécal a connu un renouveau extraordinaire à la suite de la publication dans le New England Journal of Medicine, en 2013, du premier essai randomisé réalisé par une équipe hollandaise, démontrant la supériorité de cette technique en comparaison avec l’utilisation d’antibiotiques dans les infections récidivantes à Clostridium difficile [5]. À la suite de cette publication, un engouement considérable de la communauté scientifique a été observé pour cette technique dans les infections à Clostridium difficile mais aussi dans d’autres indications, infectieuses ou non [6] (Figure 1). Nous proposons dans cette revue exhaustive une mise au point sur les principales indications (en insistant en particulier sur les indications infectieuses), les aspects de contrôle et de régulation de cette technique (Tableaux I et II) mais également les perspectives futures.

La meilleure voie d’administration reste difficile à déterminer avec certitude, l’ensemble des critères d’inclusion utilisés dans chaque étude variant significativement. Jusqu’à peu, les lavements, l’instillation par coloscopie, par duodénoscopie ou par sonde naso-gastrique, étaient les voies le plus communément utilisées (Figure 2). Certaines revues de la littérature évoquent une supériorité de la voie basse par rapport aux voies duodénales et naso-gastrique [4]. Cependant, aucune étude randomisée n’a comparé les différentes méthodes d’administration ce qui rend les comparaisons difficiles. Youngster et al. ont, quant à eux, trouvé une efficacité supérieure par voie haute [20]. En tout état de cause, le choix de la voie d’administration n’est vraisemblablement pas essentiel. Il doit dépendre du type d’indication et de l’expérience des équipes. La vraie problématique est surtout, comme on l’a vu dans les indications sur les formes graves, de pouvoir proposer rapidement cette thérapeutique malgré les limites inhérentes à la sélection des donneurs et à l’organisation pratique de la greffe [10, 12].

Figure 2. Une transplantation en pratique. ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament.

Figure 2. Une transplantation en pratique. ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament.

Une des problématiques inhérentes à cette pratique demeure la standardisation des protocoles et sa régulation [7]. En effet, si, dans les premières grandes séries, la liste des pathogènes détectés pour sélectionner les donneurs était variable, les autorités sanitaires, en particulier aux États-Unis, au Royaume-Uni et en France, ont publié des recommandations de bonnes pratiques encadrant cette méthode. Ainsi, en France, l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a publié en mars 2014, avec une mise à jour en juin 2015, un document donnant un cadre à la transplantation fécale [21], l’objectif principal étant de minimiser la transmission d’un éventuel pathogène qui pourrait être transmis par le greffon. En France, le microbiote fécal est considéré comme un médicament. À ce titre, il doit donc être délivré par la pharmacie hospitalière [21]. La procédure préconisée prévoit une visite de pré-sélection des donneurs, ce qui permet d’éliminer, par exemple, les individus porteurs d’une pathologie chronique digestive ou revenant de zone intertropicale. Outre cet examen clinique, des examens sanguins et de selles doivent être réalisés afin d’exclure toute pathologie ou portage potentiellement transmissible (Tableaux I et II) [21].

Réaliser une greffe en utilisant des selles fraîches demeure un challenge important en raison du processus de qualification de la matière première qui demeure long et fastidieux, quels que soient les pays [21]. Youngster et al. ont résolu ce problème en démontrant, dans une série de cas, l’efficacité de la transplantation fécale utilisant du microbiote congelé [20]. Ils ont également rapporté des résultats spectaculaires obtenus grâce à l’utilisation de gélules congelées [22]. La mise en condition de ces gélules reste néanmoins complexe, mais le principe prouvant l’efficacité de cette voie d’administration est désormais démontré. Dans un essai randomisé, incluant 219 patients atteints de colites récurrentes à Clostridium difficile (108 étant traités par microbiote préalablement congelé et 111 par microbiote frais), Lee et al. ont récemment rapporté l’absence d’infériorité de la congélation préalable par rapport à la matière fraîche, avec une efficacité clinique de respectivement 83,5 % et 85,1 % [23]. L’utilisation de microbiote congelé devrait donc prochainement devenir la règle dans la plupart des centres pratiquant la greffe de microbiote fécal [24].

Certaines équipes travaillent parallèlement sur des suspensions microbiennes. Une des études les plus abouties a été réalisée par Orenstein et al. qui ont testé avec succès une suspension microbienne, appelée RBX2660 [25].

Les effets secondaires sont rares et le plus souvent modérés comme le montre une récente revue ayant analysé 1 555 greffes fécales dont 1 190 réalisées pour infections à Clostridium difficile [26]. La plupart des effets secondaires observés sont surtout digestifs avec environ 75 % des patients qui présentent des diarrhées et 50 % qui déclarent avoir des douleurs abdominales dans les heures suivant la transplantation fécale. Un faible nombre de patients disent souffrir de constipation à la suite de la greffe. Les effets secondaires graves comme des bactériémies causées par des entérobactéries, parfois fatales, ou des perforations intestinales, sont rares [26, 27]. Deux cas d’infections à norovirus^5, ont été documentés [26]. Un cas de prise de poids a été publié [28] ce qui a conduit à préconiser d’éviter d’utiliser le microbiote d’individus ayant un indice de masse corporelle supérieur à 30 [21]. Un cas mortel de pneumopathie par aspiration (aspiration pneumonia) a été récemment décrit [29]. Enfin, un cas d’œdème aigu du poumon apparu quelques heures après la greffe, a été rapporté. Les auteurs ont suggéré qu’une surcharge cardiaque, due au volume de l’infusat (dilué avec du sérum physiologique) pouvait en être la cause [10]. Enfin, en fonction de la voie d’administration préconisée, le risque anesthésique est à évaluer. En effet, l’un des avantages du lavement (sans coloscopie) ou de la voie naso-gastrique est l’absence de nécessité de pratiquer une anesthésie avant la greffe. Les effets secondaires de la transplantation fécale sont donc, à court et moyen termes, très limités.

La création de banques de microbiotes, qui est déjà initiée, sera une étape indispensable au développement de la pratique [30]. Si l’approche empirique, utilisant un microbiote entier, demeure la principale méthode qui a prouvé jusqu’à présent son efficacité, une meilleure connaissance des bactéries à l’origine de différentes pathologies permettra probablement d’envisager un traitement les ciblant spécifiquement. À titre d’exemple, il a récemment été montré que des souches toxinogènes de Clostridium butyricum étaient associées à l’entérocolite ulcéronécrosante [31]. On peut donc imaginer que réguler spécifiquement le microbiote du patient pourrait améliorer sa pathologie. Le rôle suggéré de Faecalibacterium prauznitsii dans la maladie de Crohn et sa déplétion possible permettent d’envisager de nouvelles applications ciblées pour la greffe fécale [32, 33]. En complément de la régulation de l’espèce bactérienne impliquée dans une pathologie particulière, l’administration, dans un essai randomisé, de spores non toxinogènes de Clostridium difficile à des patients présentant des infections récurrentes à cette bactérie, a démontré son efficacité ouvrant ainsi une voie de traitement spécifique [34].

La culturomics [37] (→), une méthode d’étude du microbiote digestif par culture, révolutionne la caractérisation de la partie cultivable de ce microbiote [35]. Seule la culture pure d’un microorganisme permet d’étudier sa virulence et ses interactions avec les autres bactéries de son écosystème et avec son hôte. Cultiver des nouvelles bactéries, disponibles pour l’ensemble de la communauté scientifique, ainsi que séquencer leur génome, permettront de disposer de bactéries à l’origine de différentes pathologies, isolées. Les découvertes récentes sur le caractère immunomodulateur de certaines bactéries du tube digestif dans certains types de cancer [38] (→) n’ont été rendues possible que grâce à la culture de ces bactéries. Il est donc nécessaire d’étendre notre connaissance de ce répertoire [36], ce qui permettra de définir des thérapeutiques ciblées.

(→) Voir la Nouvelle de J.C. Lagier et D. Raoult, page 923 de ce numéro

(→) Voir la Synthèse de M. Vétizou et al., page 974 de ce numéro

Les nombreuses perspectives de la greffe fécale demeurent enthousiasmantes. Cependant, nous n’avons actuellement que peu de données, à long terme, sur les conséquences de la modification du microbiote, notamment en termes de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ou de troubles fonctionnels intestinaux. Malgré la recherche (criblage) très large de pathogènes qui est recommandée chez les donneurs par la plupart des autorités sanitaires, la transmission d’infections occultes ne peut être totalement éliminée. De larges cohortes de suivi au long terme permettront d’obtenir des données exhaustives à ce sujet.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.