La stéatose hépatique non alcoolique désigne un ensemble de pathologies hépatiques survenant en l’absence d’une consommation abusive d’alcool [1]. Ces pathologies ont une forte prévalence dans les pays occidentaux : 20 à 30 % de la population. La stéatose hépatique correspond à l’accumulation anormale de lipides dans le foie [2], essentiellement due à : (1) une augmentation de la synthèse de novo des acides gras non estérifiés ; (2) une diminution de la β-oxydation mitochondriale ; (3) une augmentation du stockage des lipides ; (4) une diminution de la sécrétion des lipides dans la circulation sanguine.

Cette accumulation de lipides est contrôlée en particulier par un récepteur nucléaire, PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma).Ce récepteur est surexprimé au niveau du foie, chez les patients atteints de stéatose hépatique et dans plusieurs modèles animaux d’obésité. L’activation de ce récepteur nucléaire favorise la stéatose hépatique, alors que sa délétion au niveau du foie en empêche le développement [3]. Or, récemment, un lien a aussi été établi entre stéatose non alcoolique et métabolisme des sphingolipides, en particulier la sphingosine-1-phosphate (S1P). La question se posait donc de l’interaction possible entre ces deux voies, celle de PPARγ et celle de la S1P.

Chez les mammifères, la formation de la S1P à partir de sphingosine est catalysée par des sphingosine kinases. Il existe deux types de sphingosine kinases : SphK1 et SphK2 [4]. La SphK1 est retrouvée dans le cytosol et migre à la membrane plasmique après activation, alors que la SphK2 est localisée dans le noyau. La perte de la SphK1 prédispose au diabète, en entraînant la mort des cellules β pancréatiques [5], suggérant que l’axe SphK1/S1P joue un rôle protecteur dans le développement du diabète de type 2.

En revanche, le rôle de la SphK1 dans la progression et le développement de la stéatose hépatique est encore imprécis. En effet, si l’accumulation de lipides dans des hépatocytes surexprimant une sphingomyélinase acide est bloquée par l’inhibition de la SphK1 [6], la surexpression de cette même SphK1 dans le foie est incapable de réduire l’accumulation de triglycérides induite par l’obésité [7]. Cette divergence peut provenir du modèle expérimental, fondé sur la surexpression d’enzymes dans le foie, ce qui ne reflète pas l’effet endogène de la SphK1. Récemment, le groupe de Xia a ré-exploré le rôle endogène de la SphK1 dans la stéatose hépatique, à la fois in vitro et in vivo [8]. Il apparaît ainsi que la SphK1 endogène contribue à l’induction de la stéatose hépatique via un mécanisme qui dépend de PPARγ.

L’ensemble de ces résultats suggèrent un rôle de la SphK1 dans la stéatose hépatique via un mécanisme dépendant des récepteurs S1P₂ et S1P₃ et de l’activation de PPARγ (Figure 1). Dans le foie, PPARγ est exprimé dans les cellules de Kupffer (macrophages spécialisés) et les hépatocytes, mais l’activation de PPARγ dans les cellules de Kupffer n’est pas essentielle au développement initial de la stéatose hépatique [12], suggérant que la régulation de PPARγ par la SphK1 se fait au niveau des hépatocytes. Néanmoins, le rôle de la SphK1 dans les cellules de Kupffer, elles-mêmes impliquées dans la stéatose hépatique, reste encore à déterminer, et en particulier son rôle pro-inflammatoire [13].

Il semble nécessaire, dans de prochaines études, de clarifier le rôle de la SphK1 dans le développement du syndrome métabolique. En effet, Xia et ses collègues ont montré précédemment que les souris SphK1^-/- sont prédisposées à développer un diabète de type 2 dû à l’apoptose des cellules β pancréatiques [5]. Il apparaît donc que le développement de la stéatose hépatique est dissocié de celui du diabète chez les souris SphK1^-/-. Il reste également à éclaircir le rôle de la SphK1 dans l’insulinorésistance hépatique et son rôle dans le développement de la stéatose hépatique. En effet, l’ablation de la SphK1 n’abroge pas l’insulinorésistance induite par l’obésité [5], alors que la S1P est un médiateur de l’insulinorésistance hépatique induite par l’acide palmitique [14].

Enfin, il est important de déterminer les mécanismes impliqués dans les effets de la SphK1 sur la stéatose hépatique. Il faudra également déterminer la pertinence du rôle de la SphK1 chez l’homme. Récemment, il a été montré que l’expression de la SphK1 hépatique était augmentée chez des patients souffrant de stéatose hépatique [13]. À terme, ces avancées pourraient permettre d’envisager la SphK1 comme une cible thérapeutique potentielle dans le traitement de la stéatose hépatique.