Vignette (Photo © Inserm-Élisabeth Cramer Bordé).

La mégacaryopoïèse, qui constitue une des voies de l’hématopoïèse, est le processus physiologique qui conduit à la libération des plaquettes dans le sang à partir des mégacaryocytes (MK) de la moelle osseuse [1]. Elle débute par la prolifération d’une cellule souche hématopoïétique multipotente qui va progressivement se différencier en progéniteurs mégacaryocytaires (Figure 1). Après une phase de prolifération, ces progéniteurs ont la particularité de commuter leur système de mitose par un mécanisme d’endomitose conduisant à la polyploïdisation des cellules. Ce processus permet l’obtention d’une cellule géante, augmentant ainsi la production plaquettaire. Lorsque le phénomène d’endomitose s’arrête, une maturation cytoplasmique est alors observée avec le développement de membranes de démarcation (correspondant à des invaginations de la membrane plasmique) et la formation de nombreux granules.

Figure 1. Représentation schématique du processus de production plaquettaire (mégacaryopoïèse) intramédullaire. Celui-ci débute par la prolifération d’une cellule souche hématopoïétique (CSH) multipotente qui va progressivement se différencier vers la formation de progéniteurs mégacaryocytaires, qui ont la particularité de commuter leur système de mitose par un système d’endomitose (polyploïdisation). À leur stade terminal de différenciation (formation des membranes de démarcation et des granules), les mégacaryocytes (MK) matures forment les proplaquettes, longues extensions cytoplasmiques dont les extrémités vont pénétrer à travers les capillaires sinusoïdaux de la moelle osseuse et, sous l’effet des forces de cisaillement du flux sanguin, libérer les plaquettes dans la circulation sanguine. Une altération de ce processus peut conduire à la formation de plaquettes anormalement grandes et rondes, comme cette macro-plaquette (image encadrée de droite) observée en coupe au microscope électronique (× 8 000). L’encadré de gauche représente des plaquettes de taille et de forme normale (discoïde).

Figure 1. Représentation schématique du processus de production plaquettaire (mégacaryopoïèse) intramédullaire. Celui-ci débute par la prolifération d’une cellule souche hématopoïétique (CSH) multipotente qui va progressivement se différencier vers la formation de progéniteurs mégacaryocytaires, qui ont la particularité de commuter leur système de mitose par un système d’endomitose (polyploïdisation). À leur stade terminal de différenciation (formation des membranes de démarcation et des granules), les mégacaryocytes (MK) matures forment les proplaquettes, longues extensions cytoplasmiques dont les extrémités vont pénétrer à travers les capillaires sinusoïdaux de la moelle osseuse et, sous l’effet des forces de cisaillement du flux sanguin, libérer les plaquettes dans la circulation sanguine. Une altération de ce processus peut conduire à la formation de plaquettes anormalement grandes et rondes, comme cette macro-plaquette (image encadrée de droite) observée en coupe au microscope électronique (× 8 000). L’encadré de gauche représente des plaquettes de taille et de forme normale (discoïde).

Au stade terminal de maturation, grâce à un processus extrêmement régulé, les MK forment, par déroulement des membranes de démarcation, de longues extensions cytoplasmiques appellées proplaquettes (PP). La mise en place de ces PP nécessite une profonde réorganisation du cytosquelette, en particulier par l’activation des microtubules, la polymérisation des filaments d’actine et la phosphorylation de la myosine [2–4]. La polymérisation continue des microtubules est nécessaire à l’élongation des PP. Cependant, en induisant des forces contractiles qui inhibent leur formation, l’actomyosine évite que leur extension ne soit trop rapide.

Les plaquettes se forment aux extrémités des proplaquettes où les organelles sont transportés le long des microtubules depuis le corps du mégacaryocyte. Les extrémités des PP se glissent alors entre les cellules de la paroi vasculaire des capillaires sinusoïdaux de la moelle osseuse et, sous l’effet des forces de cisaillement du flux sanguin, elles se fragmentent pour donner naissance aux plaquettes, qui sont libérées dans la circulation sanguine [36] (→).

(→) Voir la Nouvelle de N. Debili et W. Vainchenker, m/s n° 5, mai 2008, page 467

Les plaquettes sont des cellules anucléées dont le nombre varie entre 150 et 400 G/L^1, chez un adulte sain. Leur diamètre est compris entre 2 et 3 µm pour un volume moyen de 7 à 10 fL^2,. À la surface des plaquettes se trouve un grand nombre de récepteurs, comprenant des protéines impliquées dans l’adhésion, l’activation ou l’activité procoagulante des plaquettes. Le principal récepteur est l’intégrine α_IIbβ₃. Elle joue un rôle essentiel dans le processus d’hémostase^3, primaire au cours duquel elle permet la constitution du clou plaquettaire (ou thrombus blanc)⁴.

En effet, lors de la formation d’une brèche vasculaire, les protéines du sous-endothélium, principalement le collagène et le facteur von Willebrand, sont exposées dans la lumière du vaisseau (Figure 2A). La fixation des plaquettes circulantes à ces deux protéines sous-endothéliales, grâce à des récepteurs spécifiques – la glycoprotéine VI (GPVI) pour le collagène, et le complexe de glycoprotéines GPIb-IX-V pour le facteur Willebrand –, entraîne leur activation. Elles changent alors de forme, émettent des filopodes, sécrètent le contenu de leurs granules et recrutent d’autres plaquettes. L’ensemble de ces événements conduit à l’activation de l’intégrine α_IIbβ₃, nécessaire à l’agrégation des plaquettes, et résultera en la formation du thrombus blanc [5].

Figure 2. A. Rôle des principaux acteurs (plaquettes, protéines du sous-endothélium) dans la formation du thrombus blanc lors de l’hémostase primaire. Lors de la formation d’une brèche vasculaire, les plaquettes vont adhérer (1) au collagène et au facteur von Willebrand du sous-endothélium grâce à des récepteurs spécifiques (GP[glycoprotéine]VI et GPIb-IX-V). Les plaquettes vont alors s’activer, changer de forme, sécréter leur contenu en granules (2) et recruter d’autres plaquettes circulantes (3). L’ensemble de ces événements conduit à l’activation de l’intégrine αIIbβ3 nécessaire à l’agrégation des plaquettes via la fixation du fibrinogène (4). B. Représentation schématique du processus d’activation de l’intégrine αIIbβ3 plaquettaire.Inside-out signaling : de nombreux agonistes plaquettaires tels que l’adénosine diphosphate (ADP) ou le collagène sont capables d’induire un changement conformationnel d’αIIbβ3, indispensable à l’augmentation d’affinité de celle-ci pour son ligand, grâce à une signalisation complexe. Via leurs récepteurs respectifs, l’ADP et le collagène stimulent une phospholipase C (PLCγ) et une protéine kinase C (PKC) mettant en jeu la PI3-kinase (PI3K). Ces événements déclenchent l’activation de la protéine CalDAG-GEFI, une protéine d’échange de nucléotide guanylique activant elle-même la protéine Rap1, ce qui permet la phosphorylation sur des résidus sérine et thréonine de la partie cytoplasmique de la chaîne β3 de l’intégrine. Cela entraîne la réorganisation de l’interaction d’αIIb avec β3 par l’intermédiaire de protéines intracellulaires, parmi lesquelles la taline et les protéines de type Kindlin, qui sont capables d’interagir directement avec la partie cytoplasmique de l’intégrine, conduisant au changement conformationnel d’αIIbβ3. Outside-in signaling : la fixation du fibrinogène provoque une diffusion latérale de l’intégrine dans la membrane, ce qui contribue à son regroupement (clustérisation). Des signaux intracellulaires spécifiques sont alors émis permettant la formation d’un complexe d’adhérence focale, impliquant notamment la protéine FAK (focal adhesion kinase). Ces événements induisent la phosphorylation de la protéine kinase c-Src qui modifie l’état d’activation de la GTPase RhoA. GR : globules rouges ; Plt : plaquettes ; vWF : facteur von Willebrand ; TxA2 : thromboxane A2 ; Fg : fibrinogène ; CalDAG-GEFI : calcium- and diacylglycerol-regulated guanine exchange factor-1 ; Rap1 : Ras-proximate-1.

Figure 2. A. Rôle des principaux acteurs (plaquettes, protéines du sous-endothélium) dans la formation du thrombus blanc lors de l’hémostase primaire. Lors de la formation d’une brèche vasculaire, les plaquettes vont adhérer (1) au collagène et au facteur von Willebrand du sous-endothélium grâce à des récepteurs spécifiques (GP[glycoprotéine]VI et GPIb-IX-V). Les plaquettes vont alors s’activer, changer de forme, sécréter leur contenu en granules (2) et recruter d’autres plaquettes circulantes (3). L’ensemble de ces événements conduit à l’activation de l’intégrine αIIbβ3 nécessaire à l’agrégation des plaquettes via la fixation du fibrinogène (4). B. Représentation schématique du processus d’activation de l’intégrine αIIbβ3 plaquettaire.Inside-out signaling : de nombreux agonistes plaquettaires tels que l’adénosine diphosphate (ADP) ou le collagène sont capables d’induire un changement conformationnel d’αIIbβ3, indispensable à l’augmentation d’affinité de celle-ci pour son ligand, grâce à une signalisation complexe. Via leurs récepteurs respectifs, l’ADP et le collagène stimulent une phospholipase C (PLCγ) et une protéine kinase C (PKC) mettant en jeu la PI3-kinase (PI3K). Ces événements déclenchent l’activation de la protéine CalDAG-GEFI, une protéine d’échange de nucléotide guanylique activant elle-même la protéine Rap1, ce qui permet la phosphorylation sur des résidus sérine et thréonine de la partie cytoplasmique de la chaîne β3 de l’intégrine. Cela entraîne la réorganisation de l’interaction d’αIIb avec β3 par l’intermédiaire de protéines intracellulaires, parmi lesquelles la taline et les protéines de type Kindlin, qui sont capables d’interagir directement avec la partie cytoplasmique de l’intégrine, conduisant au changement conformationnel d’αIIbβ3. Outside-in signaling : la fixation du fibrinogène provoque une diffusion latérale de l’intégrine dans la membrane, ce qui contribue à son regroupement (clustérisation). Des signaux intracellulaires spécifiques sont alors émis permettant la formation d’un complexe d’adhérence focale, impliquant notamment la protéine FAK (focal adhesion kinase). Ces événements induisent la phosphorylation de la protéine kinase c-Src qui modifie l’état d’activation de la GTPase RhoA. GR : globules rouges ; Plt : plaquettes ; vWF : facteur von Willebrand ; TxA2 : thromboxane A2 ; Fg : fibrinogène ; CalDAG-GEFI : calcium- and diacylglycerol-regulated guanine exchange factor-1 ; Rap1 : Ras-proximate-1.

Les intégrines sont des récepteurs transmembranaires intervenant dans l’adhésion cellulaire. Leur structure comprend (1) une partie extracellulaire reconnaissant des protéines de la matrice extracellulaire et (2) une partie intracellulaire reliée au cytosquelette de la cellule [6]. Ce sont des protéines hétérodimériques toujours constituées de deux sous-unités, α et β, qui sont reliées entre elles de manière non-covalente. Elles interviennent dans des phénomènes de prolifération, de différenciation, de migration ou de survie cellulaire [7–10] (→).

(→) Voir la Synthèse de N. Ceze et al., m/s n° 12, décembre 2009, page 1099

Elles sont notamment impliquées dans de nombreux processus physiologiques ou pathologiques, tels que la réponse immunitaire, l’hémostase, l’angiogenèse, ou les néoplasies [11–13].

L’intégrine α_IIbβ₃ appartient à la sous-famille des intégrines β₃ qui englobe également l’α_Vβ₃, qui est le récepteur de la vitronectine⁵. L’α_IIbβ₃ n’est exprimée que par les MK (dès un stade précoce de leur différenciation) et, par extension, dans les plaquettes sanguines. La structure globale des deux sous-unités α et β qui la constituent, comporte une partie extracellulaire très développée, un domaine transmembranaire unique et un court domaine intracytoplasmique [14, 15].

L’intégrine α_IIbβ₃ interagit avec ses ligands par l’intermédiaire d’un motif de reconnaissance commun, la séquence tripeptidique RGD (arginine-glycine-acide glutamique). Elle reconnaît différents composants comme la fibronectine, le fibrinogène, la vitronectine et le facteur von Willebrand. Dans sa conformation dite de « repos », l’intégrine ne peut pas se lier à ses ligands. Elle est en effet maintenue dans un état de basse affinité par une contrainte structurale qui agit sur les portions intracellulaires, proches de la membrane plasmique, et sur les domaines transmembranaires de ses deux sous-unités. Lors de l’activation plaquettaire, certains agonistes (comme le collagène ou l’ADP [adénosine diphosphate]), en se liant à leurs récepteurs spécifiques, déclenchent une signalisation intracellulaire qui va induire un changement conformationnel de l’intégrine. Cette modification permet la réorganisation de l’interaction entre les deux sous-unités, α_IIb et β₃. La signalisation ainsi initiée fait intervenir différentes protéines intracellulaires, dont certaines interagissent avec le cytosquelette, comme la taline et des protéines de type Kindlin, qui se lient directement à la partie cytoplasmique de l’intégrine (Figure 2B). Ce processus d’activation, appelé phénomène d’« inside-out signaling » permet à la protéine de passer de sa conformation dite de « repos » à une conformation « activée » dans laquelle elle peut lier ses ligands [16]. La fixation du ligand entraîne alors l’envoi de signaux d’activation de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule. C’est le phénomène d’« outside-in signaling ». Cette signalisation varie selon le degré d’association des intégrines entre-elles (clustering) au niveau de la membrane plasmique. Elle implique le recrutement et/ou l’activation de protéines effectrices (des tyrosines kinases de type Syk, Src kinases, la kinase d’adhésion focale FAK [focal adhesion kinase], des kinases de lipides et des phosphatases) et de protéines structurales du cytosquelette. Ce phénomène d’« outside-in signaling » conduit finalement à l’étalement des plaquettes, stabilisant ainsi l’agrégat plaquettaire et permettant la rétraction du clou plaquettaire.

Deux gènes sont à l’origine de la synthèse de l’intégrine : les gènes ITGA2B (integrin, alpha-2b) et ITGB3 (integrin, beta-3). Ils sont localisés sur le bras long du chromosome 17 et codent respectivement les sous-unités α_IIb et β₃. Alors que le gène ITGB3 peut être exprimé dans plusieurs types de cellules, le gène ITGA2B ne s’exprime que dans la lignée mégacaryocyto-plaquettaire [17]. Les anomalies moléculaires de ces gènes sont principalement responsables de la thrombasthénie de Glanzmann, une maladie rare des plaquettes [18, 19]. Il s’agit d’une pathologie hémorragique à transmission autosomique récessive, liée à un déficit quantitatif ou qualitatif de l’intégrine α_IIbβ₃. L’absence, ou la très nette diminution, de l’agrégation plaquettaire (en réponse à tous les agonistes, excepté la ristocétine) en est la caractéristique principale. Les signes cliniques évoquant la maladie relèvent d’un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux soit spontané (purpura [lésion hémorragique de la peau ou des muqueuses] ; pétéchies [infiltration de sang sous la peau] et/ou ecchymoses ; épistaxis [saignements de nez] ; gingivorragies [saignements des gencives] ; ménorragies [saignements menstruels abondants ou prolongés]), soit provoqué par des lésions mineures ou après des interventions chirurgicales. À ce jour, environ 200 mutations différentes, réparties de manière diffuse sur les deux gènes, ont été identifiées. Elles correspondent pour la plupart à des mutations de type insertion/délétion, des anomalies de l’épissage, des mutations non-sens ou faux-sens. Au niveau de la protéine, elles affectent, pour la majorité d’entre elles, la partie extracellulaire de l’intégrine et résultent en une absence d’expression de la protéine à la surface des plaquettes. De manière intéressante, de rares mutations touchant des ponts disulfures, présents dans la structure des chaînes protéiques de la molécule, peuvent diminuer l’expression d’α_IIbβ₃ et conduire, cependant, à une activation paradoxale de celle-ci. Enfin, des mutations touchant le domaine intracytoplasmique de l’intégrine sont responsables d’un défaut d’activation en empêchant le processus d’« inside-out signaling ».

Dans la thrombasthénie de Glanzmann, le taux de plaquettes et leur morphologie sont habituellement normaux, ce qui a longtemps fait suggérer l’absence d’implication de l’intégrine α_IIbβ₃ dans le processus de mégacaryopoïèse. Cependant, de nouvelles observations cliniques, différentes de la thrombasthénie de Glanzmann, sont venues récemment contredire cette hypothèse en apportant de nouvelles données sur l’importance de cette intégrine dans la production normale des plaquettes.

En 1992, Hardisty et al. décrivent, pour la première fois, le cas d’un jeune patient italien présentant des hémorragies cutanéo-muqueuses récurrentes associées à une macro-thrombocytopénie (thrombopénie avec présence de plaquettes de taille augmentée) et à des anomalies de l’agrégation plaquettaire liées à une expression diminuée de l’intégrine α_IIbβ₃ [20]. Six ans plus tard, la même équipe identifie chez ce patient la présence d’une mutation faux-sens à l’état hétérozygote au sein du gène ITGA2B. Cette mutation correspond au remplacement d’une arginine par une glutamine en position 1026 de la protéine (Arg1026Glu) entrant dans la composition d’une séquence très conservée du domaine cytoplasmique de la sous-unité α_IIb [21]. Cependant, l’association entre cette anomalie génétique et la macro-thrombocytopénie observée n’apparaissait pas clairement, le seul patient diagnostiqué ne permettant pas d’atteindre une significativité suffisante.

Ce n’est que 20 ans plus tard que Ghevaert et al. décrivirent une seconde famille de cinq patients, présentant une macro-thrombocytopénie à transmission autosomique dominante liée à une anomalie génétique de l’intégrine [22]. Cette mutation, présente à l’état hétérozygote, se situe cette fois-ci dans le gène ITGB3. Elle correspond au remplacement d’un acide aspartique par une histidine à la position 749 (Asp749His). D’après les données de cristallographie aux rayons X, ce résidu, chargé négativement, se situe dans le domaine intracytoplasmique de l’intégrine, en regard de l’Arg1026 de la sous-unité α_IIb décrit auparavant, qui est, lui, chargé positivement. Ces deux acides aminés, qui forment un pont salin, permettent de maintenir de façon rapprochée les deux segments transmembranaires des sous-unités formant l’intégrine dans sa conformation de repos. Entre 2009 et 2014, différentes équipes vont identifier cinq autres mutations localisées, pour la majorité d’entre elles, dans le domaine intracytoplasmique de la protéine (une seule mutation se situe dans la partie extracellulaire du complexe) et transmises selon un mode autosomique dominant (Tableau I) [23–26].

Le rôle que joue l’intégrine α_IIbβ₃ dans la mégacaryopoïèse reste cependant encore à l’heure actuelle discuté. Pour les différents cas observés, une hypothèse a été retenue (Figure 3). Sur le plan phénotypique, la caractéristique commune de ces mutations « gain de fonction » (mécanisme différent de la thrombasthénie de Glanzmann) est la présence d’une intégrine spontanément activée, en l’absence de toute stimulation. Les mutations se situent à proximité des segments transmembranaires de l’intégrine qui jouent un rôle essentiel pour son maintien à l’état « de repos » (non activé). La rupture de cette contrainte provoque l’activation de l’intégrine. Elle peut alors se lier directement à des protéines intracytoplasmiques ayant la capacité de déclencher une cascade d’activation, identique au processus d’« outside-in signaling », qui se traduit notamment par la phosphorylation de la protéine kinase c-Src, après que celle-ci se soit fixée au domaine cytoplasmique de β₃ [27]. Ainsi, chez les patients porteurs de la délétion β₃ del647-686, Loredana et al. ont montré que c-Src était spontanément phosphorylée dans les MK, alors que chez le groupe témoin, cette phosphorylation n’est observée qu’après adhésion des plaquettes au fibrinogène [28].

Figure 3. Mécanismes impliqués dans la formation anormale des proplaquettes liée aux anomalies constitutionnelles de l’intégrine αIIbβ3. Certaines mutations génétiques entraînent une activation spontanée d’αIIbβ3, qui est alors capable de déclencher une cascade d’activation (outside-in signaling). Celle-ci relève entre autres de la phosphorylation du résidu Tyr-419 de la protéine kinase c-Src, après que celle-ci se soit fixée au domaine cytoplasmique de β3. L’activation de c-Src conduit alors à l’inhibition de RhoA (forme RhoA-GDP) et de son effecteur ROCK, ce qui entraîne la formation accrue de proplaquettes (PP) par polymérisation des microtubules. Sont représentées, dans l’encadré de la figure, les différentes mutations rapportées jusqu’à présent comme étant associées à une macro-thrombocytopénie constitutionnelle (modélisation 3D – logiciel Pymol – fichiers PDB 3FCS et 2KNC). ROCK : Rho-associated protein kinase.

Figure 3. Mécanismes impliqués dans la formation anormale des proplaquettes liée aux anomalies constitutionnelles de l’intégrine αIIbβ3. Certaines mutations génétiques entraînent une activation spontanée d’αIIbβ3, qui est alors capable de déclencher une cascade d’activation (outside-in signaling). Celle-ci relève entre autres de la phosphorylation du résidu Tyr-419 de la protéine kinase c-Src, après que celle-ci se soit fixée au domaine cytoplasmique de β3. L’activation de c-Src conduit alors à l’inhibition de RhoA (forme RhoA-GDP) et de son effecteur ROCK, ce qui entraîne la formation accrue de proplaquettes (PP) par polymérisation des microtubules. Sont représentées, dans l’encadré de la figure, les différentes mutations rapportées jusqu’à présent comme étant associées à une macro-thrombocytopénie constitutionnelle (modélisation 3D – logiciel Pymol – fichiers PDB 3FCS et 2KNC). ROCK : Rho-associated protein kinase.

Activé, c-Src inhibe RhoA (Ras homolog gene family, member A), présent sous sa forme inactive qui se lie au GDP (guanosine diphosphate). RhoA appartient à la superfamille Ras des petites protéines G, de faible masse moléculaire [29] (→).

(→) Voir la Synthèse de M. Primeau et N. Lamarche-Vane, m/s n° 2, février 2008, page 157

Il joue un rôle essentiel dans l’organisation du cytosquelette et, notamment, dans la polymérisation des microtubules lors de la constitution des PP au cours de la mégacaryopoïèse. En effet, son inhibition, ou celle de son effecteur, la protéine ROCK (Rho-associated protein kinase), induit la formation accrue de proplaquettes (PP) [30] alors que l’expression d’une forme constitutivement active de RhoA la réduit significativement. De même, après adhésion sur une membrane de fibrinogène, des cellules CHO⁶, transfectées avec le gène codant la sous-unité β₃ de l’intégrine comportant la mutation activatrice β₃Asp749His, forment des protrusions cytoplasmiques plus allongées, et présentent une activité de RhoA diminuée, par rapport à des cellules transfectées avec une intégrine normale [31]. Ces résultats ont permis de suggérer que l’inhibition de la voie de signalisation RhoA/ROCK, qui est impliquée dans la formation excessive de PP, entraînerait le relargage ectopique des plaquettes dans la moelle osseuse, conduisant ainsi à la thrombopénie observée [31].

Les thrombopénies immunes (TPI) correspondent à une baisse isolée des plaquettes dans un contexte de processus auto-immun. Les mécanismes physiopathologiques à l’origine de ces thrombopénies auto-immunes reposent sur : (1) une augmentation de la clairance périphérique des plaquettes provoquée par la présence d’auto-anticorps dirigés contre un (ou des) antigène(s) plaquettaire(s), et, comme cela a été démontré plus récemment, (2) la présence d’un défaut de production centrale des plaquettes par un effet direct sur la mégacaryopoïèse, selon un mécanisme qui reste encore mal connu [32].

Les auto-anticorps anti-plaquettes les plus fréquemment identifiés sont notamment dirigés contre l’intégrine α_IIbβ₃. Lev et al. ont étudié les effets de ces anticorps sur la mégacaryopoïèse afin de comprendre les mécanismes contribuant à la thrombopénie observée au cours des TPI [33]. Cultivés en présence d’immunoglobulines purifiées d’un patient atteint de TPI, des MK isolés d’individus sains produisent moins de PP par rapport aux mêmes MK cultivés en présence d’immunoglobulines purifiées de sujets sains. L’architecture des PP obtenues dans ces conditions est également anormale, présentant une diminution de leur longueur et étant moins ramifiées. Le plasma de patients, déplété en anticorps anti-α_IIbβ₃ par absorption sur des plaquettes lavées, induit une formation normale de PP. Ces auto-anticorps semblent donc être à l’origine des anomalies de la mégacaryopoïèse que l’on observe dans cette pathologie. Ces résultats sont confirmés par ceux de Takahashi et al. qui montrent que des anticorps monoclonaux dirigés contre la sous-unité α_IIb inhibent in vitro la formation des PP [34].

Le mécanisme précis par lequel ces auto-anticorps anti-α_IIbβ₃ interfèrent avec la fonction de l’intégrine et provoquent un défaut de formation des PP reste encore inconnu. Il semble cependant indépendant de l’inhibition de la voie de signalisation « outside-in signaling ». En effet, chez la souris, des MK cultivés en présence d’antagonistes d’α_IIbβ₃ sont incapables de former des PP. Cependant, l’inhibition directe de c-Src n’a pas d’impact sur leur formation, suggérant que le phénomène d’« outside-in signaling » n’est pas impliqué dans la formation des PP dépendant de l’intégrine [35]. Le mécanisme précis par lequel intervient α_IIbβ₃ dans le contexte de thrombopénie immune reste donc à définir.

Les différentes observations rapportées ici montrent donc qu’une activation constitutive de l’intégrine α_IIbβ₃ peut être responsable d’une production anormale de plaquettes, se traduisant par la présence d’une macro-thrombocytopénie. Contrairement à la thrombasthénie de Glanzmann, ce phénotype plaquettaire se transmet selon un mode autosomique dominant. L’étude de la signalisation intracellulaire provoquée par une activation intrinsèque d’α_IIbβ₃ montre que l’activité de RhoA est diminuée via l’activation soutenue de c-Src. Ceci conduit les MK à produire des PP de façon excessive. Dans le contexte de thrombopénie immune, les auto-anticorps anti-α_IIbβ₃ semblent être responsables d’une diminution de la formation des PP. Ces anticorps exercent donc un effet opposé à celui que l’on observe en présence des mutations activatrices qui ont été décrites.

Le rôle d’α_IIbβ₃ dans les défauts de la mégacaryopoïèse n’est pas encore complètement élucidé. La compréhension des mécanismes responsables de ces anomalies pourrait apporter d’autres perspectives de recherche, notamment en termes de cibles thérapeutiques. Plus généralement, des études supplémentaires devraient permettre d’améliorer nos connaissances sur le fonctionnement des intégrines.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.