Vignette (Photo © Dinosaure_Fotolia_3993924-V).

Au cours des trois dernières décennies nous avons vécu une véritable explosion des connaissances concernant l’étiologie primaire des maladies monogéniques. En ce qui concerne les maladies neuromusculaires le premier gène a été identifié en 1986 [1] ; fin 2014, 406 gènes différents étaient recensés [2]. Pourtant les bénéfices thérapeutiques escomptés se sont longtemps fait attendre. Au moment où ils commencent à être engrangés [3], et avec un recul de près de 30 ans, il est important d’analyser les causes de ce décalage, source d’une légitime impatience de la part des malades, de leurs familles, de leurs médecins. Ce sujet n’a jusqu’à présent donné lieu à aucune réflexion approfondie. Il devrait pourtant intéresser les épistémologistes et les historiens de la médecine. Pour les sensibiliser je les incite à comparer les deux extraits suivants publiés à vingt-six ans d’intervalle.

• En 1989, trois ans après sa mémorable découverte du gène DMD [2], Lou Kunkel exprimait ainsi son optimisme « As the normal function of dystrophin is determined, more accurate clinical diagnosis of DMD and BMD should result and potential approaches to therapy should be designed » [4].
• En mars 2015, on pouvait lire ceci en guise de conclusion d’une revue générale sur l’intérêt des modèles animaux : « Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a progressive muscle-wasting disorder… Currently, there is no cure. A highly promising therapeutic strategy is to replace or repair the defective dystrophin gene by gene therapy… After ~30 years of development, the field has reached the stage at which the results in mdx mice can be validated and scaled-up in symptomatic large animals… » [5].

La confrontation de ces deux déclarations introduit le sujet traité ici.

En trente ans les publications apportant la démonstration expérimentale du bien-fondé de telle ou telle hypothèse thérapeutique découlant directement de la connaissance d’un gène muté se sont accumulées. Ces preuves de concept sont obtenues d’abord ex vivo dans des cellules en culture, puis in vivo dans des modèles animaux où le défaut biologique est corrigé soit localement, soit dans l’organisme entier. Cette pléthore de publications reflète l’intérêt croissant de la communauté scientifique pour les objectifs thérapeutiques. D’emblée et longtemps les efforts ont porté sur la seule stratégie de thérapie génique consistant à corriger le défaut par supplémentation grâce au transfert d’ADN codant tout ou partie du gène défectueux, enrobé dans un vecteur viral [7]. En privilégiant cette stratégie les chercheurs n’avaient pas encore conscience de la nature et du nombre des obstacles que cette approche entièrement nouvelle comportait [8]. Au fil des années la formule simpliste de « gène médicament » qui était proposée dans les années 1990 s’est avérée être un leurre voire un slogan tant est essentielle la dissemblance entre un gène et un médicament.

Les stratégies et les cibles thérapeutiques se sont peu à peu diversifiées [9] passant de la thérapie génique par transfert de gène aux thérapies post-géniques où l’on intervient au niveau de la maturation de l’ARN messager (saut d’exon par oligonucléotides antisens ou AON) [10] ou de sa traduction (translecture des mutations non-sens). Dans ces deux derniers cas, il s’agit de thérapies allèles-spécifiques à l’origine du concept de médecine personnalisée [11].

Parallèlement se sont développées les stratégies de cytogénothérapie où des cellules souches du malade sont d’abord corrigées ex vivo puis réimplantées avec l’espoir d’un repeuplement du tissu cible [12]. Enfin, avec un certain retard, et à la lumière de l’effet indéniable de la corticothérapie sur le ralentissement du processus dystrophique dans la myopathie de Duchenne, on s’est orienté vers la recherche de molécules agissant sur les nombreuses cibles périphériques de la cascade physiopathologique [13, 14].

La preuve de concept obtenue au laboratoire est une étape incontournable mais non suffisante. Elle doit être suivie par une validation clinique avec ses quatre phases [15], sous le contrôle de l’ANSM [16].

Le processus est d’une lourdeur extrême, car il réclame une organisation multidisciplinaire et des subsides qui dépassent les forces et la compétence de l’équipe qui a produit le POC. Le relais doit être pris soit par les associations de malades [17], soit par des sociétés privées à capital risque de type start-up, voire par des firmes pharmaceutiques de stature internationale. Au cours de ce parcours il faudra avoir franchi toutes les étapes de la pharmacovigilance, préparé des lots du produit à administrer conformes à la sécurité sanitaire, et en quantité suffisante, ce qui réclame une expertise particulière et des moyens considérables lorsqu’il s’agit de vecteurs viraux. Il faudra avoir constitué des cohortes de volontaires, disposer d’outils performants pour vérifier l’innocuité, le bénéfice thérapeutique, la signification statistique des résultats. L’ensemble du processus est coûteux en temps et en argent et bien que l’objectif poursuivi n’ait pas de prix au point de vue éthique, il ne concerne qu’un marché très étroit [18]. C’est pourquoi il a fallu que les associations de familles s’unissent au niveau international et fassent un intense lobbying pour obtenir des financements supranationaux [19]. Enfin les protocoles doivent pour chaque phase avoir reçu l’approbation des instances régulatrices. Par delà ces obstacles d’ordre logistique il y a le risque de complications [20] voire même d’échec biologique. En effet bien souvent un protocole qui s’était avéré prometteur sur les modèles animaux ne confirme pas son efficacité lors du passage à Homo sapiens, ou suscite chez lui des effets néfastes non prévus. Au terme de ce parcours d’obstacles l’attrition est considérable et jusqu’à présent, dans le domaine des maladies musculaires on n’a pas encore vu de POC franchir la ligne d’arrivée.

On voit ainsi que le facteur limitant n’est pas l’obtention des POC mais leur transposition en clinique, d’où le concept émergent de « médecine translationnelle ».

Si les espoirs initiaux de résultats thérapeutiques à court terme n’ont pas été confirmés, le bilan des recherches thérapeutiques au cours des trois décennies écoulées est largement positif, si l’on considère les points suivants.(Figure 1)

Figure 1. © Wickerwood/FOTOLIA.COM.

Figure 1. © Wickerwood/FOTOLIA.COM.

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Je remercie Gisèle Bonne pour ses conseils et encouragements lors de la rédaction de cet article.