Vignette (Photo © Inserm - Fabien Abdul et Michaël Kann).
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Med Sci (Paris). 2015 May; 31(5): 551–558. Published online 2015 June 9. doi: 10.1051/medsci/20153105018.Vaccination contre l’hépatite B
1Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Centre d’investigation clinique Cochin-Pasteur (CIC 1417), Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg Saint Jacques, 75014Paris, France 2Université Claude Bernard de Lyon, Comité technique des vaccinations (CTV) du Haut conseil de santé publique (HCSP) Corresponding author. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Vignette (Photo © Inserm - Fabien Abdul et Michaël Kann). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Les vaccins contre l’hépatite B sont composés de l’AgHBs (antigène [Ag] viral d’enveloppe), obtenu par recombinaison génétique et adsorbé sur l’aluminium. Ils peuvent être utilisés seuls (vaccins monovalents) ou combinés, en particulier pour la vaccination du nourrisson. Un titre d’anticorps (Ac) anti-HBs ≥ 10 UI/l après vaccination est considéré comme protecteur et, a contrario, un titre post-vaccinal d’Ac anti-HBs < 10 UI/l définit l’absence de réponse. Le schéma vaccinal standard comporte deux injections intramusculaires espacées d’un mois et un rappel entre 6 et 12 mois plus tard. Un titre d’Ac anti-HBs ≥ 10 UI/l, mesuré 4 à 8 semaines après la troisième injection, est obtenu chez plus de 90 % des personnes vaccinées. Les meilleurs taux de réponse sont obtenus chez les nourrissons et les enfants [1, 2]. Chez les adultes immunocompétents, et en l’absence de facteurs de risque de mauvaise réponse à la vaccination, la réponse à un schéma vaccinal standard est de l’ordre de 95 %. Les facteurs de moins bonne réponse à la vaccination sont l’âge et le sexe (> 30 ans chez l’homme et > 40 ans chez la femme), le surpoids, le tabagisme, la consommation excessive d’alcool, les allèles HLA (human leukocyte antigens) de classe II DRB1 et DQB1, et l’existence d’une comorbidité : diabète, insuffisance rénale, cirrhose, déficit immunitaire (transplantation, infection par le VIH [virus de l’immunodéficience humaine], traitements immunosuppresseurs). La persistance des Ac anti-HBs est corrélée au titre d’Ac obtenu après la dernière injection du schéma vaccinal. Un titre d’Ac anti-HBs ≥ 100 UI/l est considéré comme associé à une immunogénicité durable [3]. En dépit de la diminution des titres d’Ac avec le temps (15 à 50 % des enfants vaccinés n’ont plus d’anticorps détectables dans un délai de 5 à 15 ans après la vaccination), les données disponibles montrent que la protection reste efficace jusqu’à 30 ans après la vaccination [4]. La durée de la protection après une vaccination dans l’enfance est donc au minimum de 30 ans, et peut s’étendre sur la vie entière. Chez un nourrisson, un enfant ou un jeune adulte répondeur à la vaccination complète, il n’y a actuellement pas de données suggérant la nécessité d’injections ultérieures de rappel [5]. Ces personnes restent habituellement protégées grâce à leur mémoire immunitaire : en cas d’exposition, leur système immunitaire est capable de répondre rapidement par une forte augmentation des Ac anti-HBs qui les protègent du fait de la longueur de l’incubation de la maladie [6]. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La prévalence du portage de l’AgHBs est différente selon les pays, classés en trois groupes [7] (Tableau I). Dans un objectif d’élimination de l’infection VHB, un modèle mathématique [8] a montré qu’il fallait vacciner à la fois les groupes à risque et les jeunes adolescents et/ou les nourrissons. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a recommandé la mise en place de programmes de vaccination généralisée contre l’hépatite B, avant 1995 dans les pays de forte endémie, et avant 1997 dans les pays de faible endémie [9] (Tableau I).
En France, la politique vaccinale, mise en place en 1994, repose actuellement sur deux stratégies [10] : (1) l’identification, le dépistage et la vaccination des personnes à risque élevé d’exposition (Tableau II), et (2) dans la perspective d’un contrôle de l’hépatite B à plus long terme, la vaccination des nourrissons et le rattrapage des enfants et adolescents jusqu’à l’âge de 15 ans révolus.
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Malgré cette recommandation, la couverture vaccinale du nourrisson, définie par trois doses de vaccin à l’âge de 24 mois, est restée très insuffisante (27,6 % en 2003) [11]. Elle a progressé néanmoins, surtout à partir de l’année 2008, à la suite de l’admission au remboursement du vaccin hexavalent. D’après les données les plus récentes, 88 % des enfants de 6 mois nés en 2012 avaient reçu une dose de vaccin et 61 % des enfants de 24 mois nés en 2010 en avaient reçu trois. Au-delà de l’âge de deux ans, les données indiquent toutefois un faible rattrapage chez le plus grand enfant et chez l’adolescent. Chez ces derniers, seulement 43 % des enfants de classe de troisième (15 ans) avaient reçu au moins trois doses de vaccin en 2008-2009. Les couvertures vaccinales sont élevées chez l’adulte : 32,6 % déclaraient être vaccinés contre l’hépatite B dans l’enquête Santé de 2002-2003. Cela témoigne de l’intense activité de vaccination au cours des années 1990, qui a largement débordé des groupes à risque ciblés par la vaccination. Dans les groupes à risque, les taux de couverture sont inférieurs à 50 % chez les usagers de drogues [12, 13]. Ces taux sont plus élevés (environ 60 %) chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (données InVS [Institut de veille sanitaire] non publiées). Dans ce groupe d’adultes à risque d’infections sexuellement transmissibles, la mise à disposition gratuite du vaccin dans les centres de dépistage anonyme et gratuit (CDAG) permet d’augmenter de façon significative l’adhésion et la couverture vaccinales [14]. Les enquêtes en milieu professionnel montrent que 92 % des professionnels de santé des établissements de soins [15] et des étudiants de santé [16] avaient reçu trois doses de vaccin, alors que 88 % des médecins généralistes se déclaraient vaccinés (Baromètre santé, 2009). En conclusion, si les taux de couverture vaccinale estimés en population générale, et maintenant chez les nourrissons, sont élevés, ce n’est pas le cas dans beaucoup de populations à risque et/ou en situation de vulnérabilité. Les enfants nés avant 2012, et surtout avant 2008, restent en outre très insuffisamment vaccinés. Cela nécessite un renforcement de la politique vaccinale ciblée en direction de ces groupes. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Le vaccin contre l’hépatite B est efficace au niveau individuel et au niveau collectif. Il permet de réduire la prévalence des personnes porteuses du VHB et, de ce fait, le nombre de personnes potentiellement contaminantes, et de réduire l’incidence des hépatites B et de leurs complications à court terme (hépatites fulminantes), et à plus long terme (cirrhose et carcinome hépatocellulaire [CHC]). L’impact de la vaccination sur l’épidémiologie de l’hépatite B et ses complications a été largement documenté dans les pays qui ont mis en place des stratégies vaccinales rigoureuses et généralisées il y a 20 à 30 ans, justifiées par une forte endémicité du VHB : Alaska, 1981 ; Taïwan, 1984 ; Thaïlande, 1984 ; Gambie, 1984 ; Chine, 1992. Dans ces pays, où 8 à 15 % des enfants devenaient des porteurs chroniques, la vaccination (associée aux autres stratégies de prévention) a permis de ramener la prévalence de l’infection chronique VHB à moins de 1 % parmi les enfants vaccinés. À plus long terme, une forte diminution de l’incidence du CHC est bien documentée (diminution de moitié à Taïwan). La vaccination contre l’hépatite B fait d’ailleurs partie des recommandations pour la prévention du CHC dans la région Asie-Pacifique. Plus récemment, une diminution de la mortalité de cause hépatique a été constatée à Taïwan [17]. Dans des pays de faible ou moyenne endémicité, dans lesquels une stratégie de vaccination universelle est en place, comme en Italie (1991) ou en Espagne (1990), les effets sur l’épidémiologie de l’infection par le VHB sont plus longs et difficiles à mettre en évidence. Mais une diminution significative de l’incidence de l’infection par le VHB (mesurée par les taux d’AgHBs et d’anti-HBc) est désormais documentée [18, 19]. En France, au début des années 1990, avant la mise en œuvre des campagnes de vaccination contre l’hépatite B, l’incidence de l’hépatite B aiguë symptomatique diagnostiquée était élevée (8 000 cas par an, selon les données du réseau Sentinelles de l’Inserm, soit environ 20 000 nouvelles infections par an si l’on prend en compte les hépatites aiguës asymptomatiques). Les données de la déclaration obligatoire de l’hépatite B aiguë, mise en place en 2003 à partir des laboratoires d’analyses de biologie médicale, ont confirmé le bénéfice de la vaccination. Ces données, corrigées pour la forte insuffisance de déclaration, ont permis d’estimer à environ 630 cas l’incidence annuelle de l’hépatite aiguë B symptomatique au milieu des années 2000, ce qui correspond à environ 2 500 à 3 000 nouvelles infections annuelles3. Les données de la déclaration obligatoire ont également montré que dans plus de la moitié des cas observés chez les adultes, existait au moins une indication de vaccination contre l’hépatite B, ce qui constitue autant d’occasions manquées de prévention de l’infection et de ses complications [20]. Les estimations faites en 2010 sont concordantes [21]. Une simulation réalisée en 2008 par l’InVS a permis d’estimer que la vaccination contre l’hépatite B des enfants de 11 à 16 ans, recommandée depuis 1994, éviterait chaque année, dans le futur, en France, plus de 1 000 hépatites aiguës symptomatiques, près de 3 000 infections, plus de 100 infections chroniques et environ 5 hépatites fulminantes. Entre 1994 et 2007, ce sont 20 000 hépatites B aiguës (dont 8 000 hépatites aiguës symptomatiques), 800 infections chroniques et 40 hépatites fulminantes qui ont probablement été évitées par la vaccination des pré-adolescents et des adolescents. Ces chiffres sous-estiment vraisemblablement les bénéfices de la vaccination, dans la mesure où ils ne prennent pas en compte l’immunité de groupe induite par la large activité de vaccination de la population depuis 1994. Une véritable urgence épidémiologique persiste, celle de protéger les sujets à risque, d’autant que les cohortes d’adolescents qui n’ont pas été vaccinées dans les campagnes scolaires à partir de 1998, sont maintenant les cohortes à risque. Celles qui ont été vaccinées ont aujourd’hui la trentaine et quittent la période la plus à risque [22]. Les jeunes adultes de 20 à 29 ans actuels sont les sujets qui ont été vaccinés à 40 % et non pas à 70-80 % comme leurs aînés qui, eux, ont bénéficié des campagnes en milieu scolaire. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Profil de sécurité d’emploi des vaccins contre le virus de l’hépatite B Les effets indésirables signalés sont habituellement bénins et temporaires, se limitant en général à une douleur, une rougeur ou un œdème au point d’injection (3 à 10 % des cas) et des réactions systémiques à type de fièvre ne dépassant pas 38 °C, fatigue, arthralgies, myalgies ou céphalées (1 à 6 % des cas). Toutes ces réactions disparaissent spontanément au bout de 1 à 3 jours [23, 24]. Comme pour tous les vaccins, une réaction anaphylactique peut se produire, mais elle est très rare (1/600 000) [23].Dans les années 1990, ont été notifiés, en France, des cas d’atteintes neurologiques démyélinisantes évoquant des poussées de sclérose en plaques (SEP) chez des sujets vaccinés contre le VHB. En raison de ces signalements, l’Agence du médicament4 a démarré en juin 1994 une enquête nationale de pharmacovigilance dont l’objectif initial était d’assurer le suivi des atteintes neurologiques, avec une extension en 1999 à celui des affections auto-immunes et des atteintes hématologiques et, en 2002, au suivi des scléroses latérales amyotrophiques. Ainsi, depuis 1994, ces différentes affections ont fait l’objet d’un examen continu par la Commission nationale de pharmacovigilance de l’Agence du médicament, fondé sur l’analyse des notifications spontanées et des résultats des études internationales cas-témoins entreprises pour l’évaluation de ces risques potentiels identifiés. Ces évaluations de la Commission nationale de pharmacovigilance et une nouvelle évaluation, actualisée, des notifications spontanées et des études internationales publiées disponibles en septembre 2011, n’ont permis ni de confirmer les signaux identifiés depuis 1994, ni d’établir un lien causal entre les événements indésirables ciblés dans le cadre de l’enquête et la vaccination contre le VHB [25]. Le profil de sécurité d’emploi des vaccins contre le VHB s’avère plus que satisfaisant, compte tenu des données de tolérance disponibles colligées durant plus de trente années d’utilisation, tant à l’échelon national qu’international, soit plus d’un milliard de doses administrées. Maladies démyélinisantes et myofasciite à macrophages À la fin des années 1990, des polémiques et des suspicions sur les effets indésirables de la vaccination contre l’hépatite B se sont manifestées en France.La stratégie vaccinale contre l’hépatite B mise en place en 1994 comportait la vaccination des nourrissons et le rattrapage des enfants et adolescents, vaccinés au collège. À partir de 1997, des cas de maladies démyélinisantes (essentiellement des SEP) ont été déclarés à l’Agence du médicament (puis à l’AFSSAPS, et actuellement à l’ANSM2), qui instaure un suivi spécifique de pharmacovigilance. Face aux polémiques croissantes relatives à ces cas largement médiatisés, le ministre de la Santé décidait le 1er octobre 1998 de suspendre le programme de vaccination en milieu scolaire [26]. Il convient de souligner qu’entre 1995 et 1997, plus de 75 millions de doses de vaccins contre l’hépatite B ont été distribuées en France. La particularité de la situation française est que, contrairement aux autres pays, les adultes (principalement entre 20 et 40 ans), non ciblés par les recommandations, se sont fait massivement vacciner (probablement 20 millions de personnes) à l’âge habituel des premières manifestations cliniques de la SEP. Alors que les interrogations sur l’association entre vaccination contre l’hépatite B et survenue de maladies démyélinisantes n’ont été soulevées dans aucun autre pays, plusieurs études ont été réalisées afin d’analyser les liens éventuels entre ces deux faits. Le Tableau III (adapté de [27]) résume les principaux résultats des études réalisées dans ce contexte. Alors qu’aucune des premières études n’avait permis de démontrer le lien entre la vaccination et la survenue d’atteintes démyélinisantes ou de SEP, une étude cas-témoins publiée par Hernan et al. [28] a suggéré un risque avec un odds ratio (OR) de 3,1 (1,5 ; 6,3). Cette étude a fait l’objet de nombreuses analyses, et il a été remarqué que les données avaient été recueillies à partir de dossiers médicaux tenus en routine, et que l’omission de quelques vaccinations chez les témoins ou une erreur dans la date de début des symptômes chez un ou deux patients pouvaient inverser les résultats. Par ailleurs, cette étude a été réalisée au Royaume-Uni où la vaccination n’est recommandée que dans les populations à risque, et a pris en compte une période de risque potentiel plus longue (3 ans). Le Center for disease control and prevention (CDC) a appliqué la même méthodologie d’étude aux personnes du registre américain (vaccine safety databank), et n’a identifié aucune relation entre vaccination contre l’hépatite B et survenue d’une SEP, renforçant l’hypothèse selon laquelle les résultats de l’étude d’Hernan et al. s’expliquaient par une prise en compte insuffisante de facteurs de confusion [29]. Enfin, le Comité consultatif mondial de l’OMS sur la sécurité des vaccins, ainsi que les experts de divers pays, dont la France, ont estimé que, si cette étude devait être prise en compte, ses résultats ne remettaient pas en cause la balance bénéfice/risque de la vaccination. Le débat a été relancé par une étude française publiée en 2009 [30]. Alors que deux études réalisées chez les enfants à partir de la cohorte Kidsep avaient montré que la vaccination contre l’hépatite B n’était pas associée à des rechutes de SEP ou au déclenchement de la maladie (Tableau III), une analyse de la même cohorte a été conduite en l’élargissant et en augmentant au-delà de 3 ans la période d’investigation par rapport à la vaccination. L’analyse sur le critère principal a montré que la vaccination n’était pas associée à un risque accru de survenue d’un épisode de démyélinisation (OR : 0,74 [0,54 ; 1,02]), quels que soient la marque de vaccin, le nombre de doses et le délai entre la vaccination et le premier signe neurologique.
En revanche, un sous-groupe d’enfants, dits compliants à la vaccination, a été décrit, au sein duquel une augmentation du risque de poussée démyélinisante (OR 1,74 [1,03 ; 2,95]) et de SEP confirmée (OR 2,77 [1,23 ; 6,24]) concernait les enfants vaccinés avec ENGERIX B® plus de trois ans avant la première manifestation de la maladie. Ce résultat, établi à partir de 160 tests statistiques, est vraisemblablement lié au risque d’erreur. Le Haut conseil de la santé publique (HCSP), en accord avec l’avis d’experts épidémiologistes réunis par l’AFSSAPS (actuelle ANSM), la Commission nationale de pharmacovigilance et des experts internationaux, a considéré que « le résultat de l’analyse statistique complémentaire du sous-groupe d’enfants ayant observé le calendrier vaccinal, analyse conduite a posteriori, présente les caractéristiques d’un résultat statistique fortuit » [31]. Enfin, une méta-analyse [32] a confirmé l’absence de lien entre vaccination contre l’hépatite B et survenue d’une SEP (OR = 1 [0,74 ; 1,37]). Alors que les notifications de cas de maladies démyélinisantes associées à la vaccination contre l’hépatite B sont devenues très rares, certains tentent de lier la survenue de cas de myofasciite à macrophages à cette vaccination et à l’aluminium contenu dans les vaccins. Parmi les 496 cas de myofasciite à macrophages colligés par l’ANSM, plus de 70 % avaient reçu un vaccin contenant la valence hépatite B [33]. Ce pourcentage très élevé n’est ni surprenant ni évocateur d’une association, dans la mesure où la myofasciite à macrophages est une lésion anatomo-pathologique consécutive à une vaccination contenant de l’hydroxyde d’aluminium. Il faut souligner l’absence de groupe témoin dans ces études, ce qui ne permet pas d’établir de lien de causalité. Le HCSP dans un rapport récent a estimé que « les données scientifiques disponibles à ce jour ne permettent pas de remettre en cause la sécurité des vaccins contenant de l’aluminium, au regard de leur balance bénéfices/risques5 ». Au total, alors que les discussions relatives à la sécurité des vaccins contre l’hépatite B restent cantonnées à la France, aucune donnée scientifique ne vient confirmer le lien entre cette vaccination et les effets indésirables allégués. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
En France, l’opinion de la population générale et des professionnels de santé a été majoritairement favorable à la vaccination comme pratique de santé publique sur une très longue durée. Cependant, les controverses autour de la vaccination contre l’hépatite B en France, ou de la vaccination rougeole-oreillons-rubéole (ROR) en Grande-Bretagne, supposées à l’origine de pathologies neurologiques ou immunitaires [34, 35], ont généré et entretenu des inquiétudes et réserves sur certaines vaccinations, de la part des parents ou des professionnels de santé [36, 37]. En outre, en France, les décisions judiciaires concernent deux catégories bien distinctes de personnes susceptibles d’avoir eu des effets indésirables du vaccin : (1) les professionnels de santé ayant été l’objet d’une obligation vaccinale6 qui sont devant les tribunaux administratifs et qui obtiennent régulièrement gain de cause, y compris devant le Conseil d’État, et (2) les personnes hors obligation vaccinale, qui relèvent de la justice civile et qui ont été jusqu’à présent toujours déboutées. Dans chaque cas, des argumentations juridiques sont élaborées pour déterminer la causalité entre vaccination et maladie, ne recoupant que partiellement les modalités de la preuve scientifique en vigueur, notamment l’épidémiologie [38]. Dans ce contexte, la perception du bénéfice vaccinal contre le VHB varie selon différents facteurs : la spécialité ou le mode d’exercice des médecins (les pédiatres y sont plus favorables que les médecins généralistes, et ces derniers sont plus favorables que les médecins faisant de l’homéopathie ou de l’acupuncture), le lieu d’exercice du médecin généraliste (davantage favorable en Île-de-France que dans les régions méditerranéennes ou du Nord), l’âge et le niveau socioculturel du patient (les jeunes et les non diplômés ayant une opinion moins défavorable), la population cible à vacciner (plus favorable pour les adultes, moins pour les nourrissons). Ces disparités se retrouvent également dans des pratiques suivant les groupes à risque définis par la politique vaccinale : ainsi, les professionnels de santé proposent plus rarement un dépistage du VHB (et donc une vaccination) à leurs patients originaires des pays de forte endémicité qu’aux usagers de drogues (chez lesquels la prévalence de l’infection virale B est pourtant plus faible) [39, 40]. Du côté des patients, 17,0 % des personnes défavorables à certaines vaccinations déclarent être spécifiquement défavorables à la vaccination contre l’hépatite B (Baromètre santé, 2010). Un important frein à la vaccination est le faible niveau d’information sur les hépatites B et C (et notamment chez les personnes non diplômées ou avec un niveau de revenus faible). Ce défaut d’information porte sur les risques évolutifs de l’infection et les soins préventifs (vaccin) ou curatifs (traitements antiviraux). En dépit de ces éléments, la couverture vaccinale chez le nourrisson a fortement augmenté et cette augmentation est le résultat de l’association entre la vaccination contre le VHB et d’autres valences vaccinales dont certaines sont encore obligatoires (diphtérie, tétanos, polio) avec l’introduction et le remboursement (65 %) du vaccin hexavalent, et de la réduction du nombre d’injections. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
En lien avec les recommandations de l’OMS pour une couverture vaccinale universelle, quel que soit le niveau d’endémicité des pays :
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Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1
Rapport de recommandations : prise en charge des personnes infectées par les virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C [52]. Voir la composition du groupe de travail à la fin de l’article.
2
Les détails sur les schémas vaccinaux feront l’objet d’une publication dans La Revue du Praticien [51].
3
Ce nombre d’infections asymptomatiques est calculé sur la base d’une proportion d’infections symptomatiques inférieure à 10 % avant l’âge de 5 ans et de 30 à 50 % au-delà.
4
L’Agence du médicament a été créée en 1993 ; elle est devenue AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) en 1999, puis ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) en 2011.
6
La vaccination des soignants a été recommandée dès la mise sur le marché du vaccin, pour les protéger et prévenir la transmission soignant-soigné. Recommandée dès 1982, la vaccination devient obligatoire par la loi n° 91-73 du 18 janvier 1991 : « toute personne qui, dans un établissement ou organisme public ou privé de prévention ou de soins, exerce une activité professionnelle l’exposant à des risques de contamination doit être immunisée contre l’hépatite B » (art. L311-4 du code de santé publique). Le simple fait de travailler dans un établissement de soins n’impose pas, de facto, la vaccination : le médecin du travail évalue si l’exposition au risque du professionnel la justifie. En revanche, à l’entrée dans le cursus, l’obligation concerne « tout élève ou étudiant d’un établissement préparant à l’exercice des professions médicales et des autres professions de santé […] ». Du fait du caractère obligatoire de cette vaccination, un refus du vaccin peut conduire à l’inaptitude d’un professionnel ou à l’impossibilité de s’inscrire dans la filière choisie pour un étudiant. Une instruction récente (DGS/RI1/RI2/2014/21 du 21 janvier 2014) souligne, en effet, qu’il est impossible de « déroger à l’obligation vaccinale contre l’hépatite B pour les élèves ou étudiants souhaitant s’engager dans des formations médicales, pharmaceutiques et paramédicales […] » et qu’il en est de même en cas de contre-indication à la vaccination.
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