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Published online 2014 July 11. doi: 10.1051/medsci/20143006014.

L’implantation embryonnaire
Importance de la famille de l’interleukine 1

Amélie Bourdiec1 and Ali Akoum1*

1Endocrinologie de la reproduction, centre de recherche hôpital Saint-François d’Assise, centre hospitalier universitaire de Québec, faculté de médecine, université Laval, Québec, Canada
Corresponding author.
 

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Au cours de chaque cycle menstruel, l’endomètre se prépare à offrir une réceptivité optimale à un embryon, indépendamment de la présence de celui-ci. Cette période, appelée « fenêtre d’implantation », est restreinte aux jours 20 à 24 d’un cycle menstruel normal [ 1]. À cette période, sous l’effet de la progestérone et de l’AMP cyclique, les cellules stromales de l’endomètre se décidualisent1 progressivement et acquièrent des propriétés très spécifiques : réguler l’invasion trophoblastique, résister aux agressions du stress oxydatif et développer un environnement de tolérance immunitaire. En effet, concomitante à la décidualisation, l’arrivée massive des cellules de l’immunité participe à la création d’un environnement immunitaire favorable à l’accueil d’un embryon compétent [ 2, 3]. La fenêtre d’implantation est également associée à une réaction vasculaire locale nécessaire à la croissance d’un futur embryon [ 4]. En parallèle de la préparation endométriale, une transition immunologique de type Th1 vers un type Th2 dans la réponse immunitaire locale est nécessaire pour la réussite de l’implantation embryonnaire [ 5]. Lors de la fécondation, le liquide séminal déclenche une réaction inflammatoire classique (de type Th1) afin d’éliminer les cellules mortes et les spermatozoïdes persistant 24 h après le coït. Cette réponse fait intervenir des cellules particulières de l’immunité innée (natural killer [NK] utérines (uNK) spécifiques de la décidue, cellules macrophagiques et dendritiques et cellules T régulatrices [Treg]), alors que les cellules de l’immunité à médiation humorale (lymphocytes B) semblent fuir l’endomètre [5, 6]. Une réaction anti-inflammatoire de type Th2 s’installe ensuite, qui permet de créer un équilibre Th1/Th2 à l’origine de la tolérance fœto-maternelle et de l’immunotrophisme2, favorisant l’invasion de l’endomètre par les cellules trophoblastiques de l’embryon. A contrario, un défaut de sécrétion de cytokines de type Th2, comme un excès de celles de type Th1, entraînent l’échec de l’implantation embryonnaire. Il a été rapporté que l’implantation embryonnaire dépend de l’expression coordonnée de nombreux facteurs, incluant des chimiokines, des métalloprotéases (MMP), des molécules d’adhésion, des facteurs de croissance et des cytokines pro-inflammatoires. L’ensemble de ces médiateurs cellulaires et moléculaires permettent et régulent les stades d’apposition, d’adhésion et d’invasion des cellules trophoblastiques dans l’endomètre [ 7], prélude à un dialogue précoce et continu avec l’embryon. Parmi toutes ces molécules, une famille de cytokines, celle de l’interleukine (IL) 1, a retenu notre attention.

La famille de l’interleukine 1 au cœur de l’interface embryo-maternelle
Brève présentation de la famille de l’interleukine 1
La famille de l’IL1 ne cesse de s’agrandir. Aujourd’hui, elle se compose de sept ligands qui possèdent une activité agoniste (les deux isoformes IL1α3 et IL1β, l’IL18, l’IL33, et les trois isoformes de l’IL36, α, β et γ), de trois molécules antagonistes naturelles (IL1Ra [IL1 receptor antagonist], IL36Ra et IL38 [identifiée récemment, elle a une action proche de l’IL36Ra puisqu’elle se fixe sur le récepteur de l’IL36 et inhibe son action, en particulier la réponse Th17]), de quatre récepteurs fonctionnels (IL1R1, IL18R1, ST2 [IL1 receptor-like 1] et IL36R), de deux protéines accessoires (IL1RAcP [IL1R accessory protein] et IL18RAcP), de deux récepteurs leurres (IL1R2 et IL18BP [IL18 binding protein]) et de deux régulateurs négatifs (SIGIRR [single immunoglobulin IL1R-related molecule ou TIR8] et IL1RAcPb). Ces membres sont classés aujourd’hui en six groupes ligand/récepteur pour les cytokines IL1, IL18, IL33, IL36, IL37 et IL38 [ 8– 10]. Seuls les systèmes IL1, IL18 et IL33 interviendraient dans le contexte de l’implantation embryonnaire. Dans chacun de ces systèmes, certains membres ont un rôle agoniste et d’autres un rôle antagoniste, et réalisant un système tampon finement régulé (Figure 1). Nous rappellerons brièvement les protagonistes des trois systèmes qui interviennent lors du dialogue précoce entre l’endomètre maternel et l’embryon.

L’IL1 se présente sous deux formes : la forme α, qui est principalement intracellulaire, et la forme β, qui est sécrétée3. L’IL1 se fixe au récepteur membranaire IL1R1 : le recrutement d’un corécepteur appelé IL1R3 (ou interleukin 1 receptor accessory protein [IL1RAcP]) est nécessaire à la transmission du signal. Ce complexe de signalisation peut être neutralisé de différentes manières : soit par une compétition directe entre l’antagoniste IL1Ra et l’IL1 pour la liaison sur le récepteur IL1R1, soit par une diminution de la biodisponibilité de l’IL1 captée par un récepteur leurre (IL1R2) ou par des récepteurs solubles (sIL1R1, sIL1R2 et sIL1RAcP). Dans le cas de l’IL18, qui forme un complexe avec le récepteur IL18R1 et le corécepteur IL18RAcP pour transmettre un signal, la biodisponibilité de la cytokine est régulée par l’IL18BP et la forme soluble de l’IL18R1. Enfin, l’IL33, découverte en 2005, se lie au récepteur ST2, et la transmission du signal fait également intervenir le corécepteur IL1RAcP. Le seul inhibiteur connu de ce système est la forme soluble du récepteur ST2 (sST2).

La famille de l’interleukine 1 et l’implantation embryonnaire
Place de l’interleukine 1 Les différents membres de la famille IL1 sont présents à diverses étapes de l’implantation embryonnaire. L’IL1, ainsi que l’IL18 et l’IL18BP, sont exprimées par les cellules de l’endomètre au cours du cycle menstruel [ 11]. Néanmoins, lors de la fenêtre d’implantation, l’expression de l’IL1 se renforce, tout comme celle de son récepteur IL1R1, alors que celle du récepteur leurre IL1R2 diminue [ 12, 13]. Outre ses propriétés dans la réponse immune, l’IL1 est aussi impliquée dans de nombreux processus physiologiques, dont l’angiogenèse et le remodelage tissulaire [ 14]. Cette cytokine induit l’expression de nombreuses molécules clés de la préparation de l’endomètre à l’implantation embryonnaire : l’IL6, l’IL8, LIF (leukemia inhibitory factor), COX2 (cyclooxygenase 2), l’intégrine αVβ3, et la chimiokine MCP1 (monocyte chimoattractant protein 1)/CCL2 [ 15, 16]. Il a été démontré que l’IL1 était à l’origine de la vasodilatation locale des artères spiralées via l’induction de la prolifération des cellules endothéliales, et la production de VEGF (vascular endothelial growth factor), de NO (nitric oxide) et de PGE2 (prostaglandin E2) par les cellules de l’endomètre [ 17]. Cette vasodilatation est primordiale pour l’invasion du compartiment vasculaire maternel par les cellules de l’embryon. En outre, la réaction inflammatoire secondaire à la présence de sperme augmente fortement le taux utérin d’IL1, ce qui a pour effet d’activer la sécrétion d’interféron γ (INFγ) par les cellules uNK [ 18]. L’adhérence de l’embryon à l’endomètre requiert une réaction de type pro-inflammatoire. Cette réaction de type Th1 active une cascade moléculaire déclenchée par l’IL1, et favorise l’apposition et l’adhérence de l’embryon aux cellules épithéliales de l’endomètre, ainsi que la vasodilatation des artères spiralées4 sous l’influence de l’INFγ. Parallèlement à cette réponse inflammatoire en réaction à la présence de sperme, les cellules de l’endomètre accroissent leur expression de récepteurs leurres et d’antagonistes des agonistes du système IL1. Cette réaction anti-inflammatoire est, en partie, contrôlée par l’action de faibles doses d’hormones chorioniques gonadotropes (hCG) synthétisées très précocement lors de la grossesse [ 19].
Place de l’interleukine 18 L’IL18 occupe également une place majeure dans la préparation de l’endomètre à l’implantation de l’embryon. En effet, cette cytokine, dont l’action peut être soit de type Th2 (à dose physiologique), soit de type Th1 (concentration en excès), est principalement sécrétée par les uNK et localement proche des artères spiralées. Sa présence et son action sont étroitement liées à la régulation de la vasculature de l’endomètre péri-implantatoire. Ainsi, l’IL18 joue un rôle physiologique essentiel dans la déstabilisation des artères spiralées, mais elle est aussi un facteur pro-angiogénique direct et indirect via la stimulation de facteurs favorables à l’angiogenèse [ 20]. L’IL18 favorise aussi la production d’IFNγ par les cellules uNK [ 21]. Lors de la réaction anti-inflammatoire secondaire à la réaction inflammatoire postfécondation (évoquée ci-dessus), les cellules uNK vont exhiber des marqueurs de réponse immunitaire de type Th2, tels que le récepteur ST2 et devenir une source majeure de cytokines anti-inflammatoires (LIF, IL4, IL6 et IL18).
L’immunotrophisme Lors d’une grossesse normale, ces cytokines vont permettre et contrôler l’invasion de l’endomètre décidualisé par l’embryon, c’est l’immunotrophisme (voir note1) [ 22]. La source majeure d’IL1B est l’embryon, ce qui permet de considérer localement cette cytokine comme un signal embryonnaire précoce. Au moment de l’implantation, l’IL1 d’origine embryonnaire interagit avec ses récepteurs localisés à la surface des différentes cellules maternelles de l’endomètre. Cette interaction aura pour effet, entre autres, d’augmenter l’expression d’intégrines spécifiques (nécessaires à l’adhérence de l’embryon), et de permettre l’invasion des cellules de l’embryon dans la décidue et les artères spiralées via la production de métalloprotéases [19,  23,  24]. De nombreux rapports font état du rôle primordial de l’IL1 et des autres molécules de cette famille dans la réceptivité maternelle et l’implantation embryonnaire. Dans le cadre d’une fécondation in vitro, une concentration importante d’IL1β embryonnaire est corrélée avec le succès de l’implantation de l’embryon après son transfert dans la cavité utérine [ 25]. D’autres observations montrent une relation entre des avortements spontanés et une diminution de l’IL1β et de l’IL6 [ 26]. En outre, l’IL18 produite en excès favorise un déséquilibre pro-Th1 susceptible d’entraîner une activation immunitaire délétère, notamment via les cellules uNK qui se transforment en LAK (lymphokine-activated killer cell), mais également via les cellules dendritiques et les cellules Th17. Un déséquilibre en faveur d’une dominance Th1/Th17 est délétère pour la grossesse et peut s’accompagner de prééclampsie, d’accouchement prématuré ou d’avortement spontané [ 27– 31].
Impact des polymorphismes des gènes codant pour des molécules de la famille de l’interleukine 1 Des études génotypiques suggèrent l’existence d’une certaine relation entre des polymorphismes du système IL1 et la qualité de la gestation. Ainsi, les deux polymorphismes maternels IL1B-511C>T et IL1B-31T>C semblent être associés à une augmentation du taux de fausses couches récurrentes [ 32]. L’allèle 1 du gène codant pour l’IL1Ra, IL1RN (IL1RN*1), semble être lié à un taux accru d’avortements spontanés [ 33], et l’allèle 2 (IL1RN*2) à une faible proportion de grossesses après fécondation in vitro [ 34]. Toutefois, il existe une certaine controverse quant au rôle de l’allèle IL1RN*2 : si certaines études observent sa fréquence accrue (x 3) chez les femmes ayant des avortements spontanées à répétition [ 35], pour d’autres, il ne représente pas un facteur de risque [ 37] ; certains suggèrent qu’il augmente le risque de naissance prématurée [ 36]. Les polymorphismes du promoteur du gène codant pour l’IL18 ne semblent pas être associés à des avortements spontanés récurrents [ 38]. Quant à l’impact du polymorphisme du gène codant pour l’IL33 sur l’implantation embryonnaire, il demeure inconnu.
L’apport des modèles animaux L’utilisation de modèles animaux a contribué à notre compréhension de l’implantation embryonnaire et de l’établissement de la grossesse. Ainsi, dans un modèle de primate non humain, l’infusion d’hCG et d’IL1β mime les changements caractéristiques qui interviennent lors d’une grossesse et conduit à l’immunotrophisme (voir note 2) [ 39]. Dans un modèle murin, certaines expériences ont suggéré que l’injection du récepteur antagoniste de l’IL1, IL1Ra, réduisait considérablement le nombre d’embryons qui s’implantent en altérant la réceptivité de l’endomètre. Cependant, ces expériences n’ont jamais pu être reproduites [7, 23]. D’autre part, il n’y a pas d’altération majeure de la fertilité chez des souris dont les gènes codant pour les molécules IL1β, l’IL1α, l’IL18 ou IL1R1 ont été invalidés [ 40, 41]. Cependant, nous savons aujourd’hui qu’un gène ne possède pas qu’une seule fonction et que les cytokines membres de la famille de l’IL-1 fonctionnent en réseau. On ne peut exclure également une certaine redondance entre celles-ci, ou des connexions compensatrices des voies de signalisation, ou encore un rôle de certaines formes intracellulaires d’IL1α et d’IL33 comme facteurs de transcription directement dans le noyau [10, 15, 16].
Dernières avancées

Ces dernières années, les analyses génomique et protéomique de l’endomètre de femmes fertiles, au moment des fenêtres d’implantation, ont révélé de grandes variations selon les études. L’expression de quelques gènes seulement est commune à ces études. Ces différences reflètent probablement les procédés expérimentaux variés ; de fait, aucun marqueur fiable de la réceptivité maternelle ne s’est imposé jusqu’à aujourd’hui [ 42].

Cependant, le concept d’endomètre biosenseur de l’implantation embryonnaire émerge [ 43]. De récentes publications démontrent l’existence d’une interaction étroite entre l’IL1β et l’hCG, deux signaux embryonnaires précoces qui sont capables de moduler le phénotype des cellules de l’endomètre. Lors de la fenêtre d’implantation, de faibles quantités d’hCG sont détectables, tant au niveau de l’épithélium utérin que dans le sang circulant de femmes en tout début de grossesse [ 44– 46]. Des expériences in vitro ont montré que l’hCG et l’IL1 collaboraient pour augmenter la sensibilité des cellules de l’endomètre à l’IL1 et aux autres membres de la famille. En effet, l’hCG serait responsable d’un déséquilibre dans l’expression des membres de la famille IL1 : elle favoriserait l’augmentation des récepteurs fonctionnels tout en diminuant, de façon concomitante, l’expression des récepteurs leurres et antagonistes, et modèrerait l’expression de l’IL1, de l’IL18 et de l’IL33 [19, 47, 48]. Il en résulterait une amplification synergique de certaines cibles moléculaires pertinentes pour la poursuite de l’implantation, telles que MCP1, VEGFC, RANTES (regulated upon activation normal T cell expressed and presumably secreted), VCAM1 (vascular cell adhesion molecule 1) et IL6 [19, 47, 49]. Ces facteurs sont impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire, l’induction d’une tolérance immunitaire, le contrôle de l’angiogenèse locale et de l’immunotrophisme (voir note 2). Il faut également préciser que la présence d’hCG à l’interface embryo-maternelle intervient directement dans l’équilibre Th1/Th2 et la sécrétion de cytokines Th2 [ 50] qui contribuent à la tolérance immunitaire et à la création d’un environnement favorable à la croissance et au développement du fœtus [ 51, 52]. Mais, au-delà de l’équilibre Th1/Th2 et de ses limites pour expliquer le succès ou l’échec de la grossesse, l’hCG joue également un rôle dans le recrutement des cellules Treg dont on sait maintenant qu’ils sont des acteurs clés de la tolérance immunitaire locale [ 30, 52] et dont l’équilibre avec les cellules Th17 (effectrices pro-inflammatoires) semble être important pour l’établissement et le succès de la grossesse [ 59] (→). Cependant, l’implication et l’impact de la synergie entre l’hCG et la famille de l’IL1 dans de tels équilibres demeurent inconnus. Il reste possible que de faibles quantités d’hCG puissent modifier les fonctions utérines de l’IL1 en agissant tant sur les récepteurs de la famille que sur la balance du réseau moléculaire endométrial contrôlé par l’IL1 (Figure 2). De ce fait, l’IL1 et son système de régulation représentent un intermédiaire moléculaire important, pouvant agir comme senseur de la réceptivité maternelle. L’IL18 endométriale pourrait peut-être exercer aussi cette fonction [ 53].

(→) Voir m/s n° 10, octobre 2012, page 826

Des données cliniques récentes confirment l’importance de l’expression des membres de la famille de l’IL1 comme marqueur potentiel de la réceptivité maternelle lors de l’implantation embryonnaire. En effet, chez certaines patientes chez lesquelles des échecs d’implantation ont été observés, on a pu mettre en évidence un défaut dans la boucle IL18/IL15/uNK et une réaction inadéquate de l’endomètre, qui empêchent les phases d’apposition et d’adhérence de l’embryon [31]. À l’inverse, chez d’autres patientes ayant un historique de fausses couches à répétition, une activation et une cytotoxicité excessives des cellules uNK, ainsi qu’une augmentation d’IL18 aux conséquences abortives, ont été identifiées [ 54]. D’autre part, une perturbation de l’équilibre du système IL33 est positivement corrélée à l’interruption de la grossesse et à un risque de prééclampsie [ 55, 56]. Enfin, les études récentes de l’expression endométriale de l’IL33 et de son récepteur ont montré que l’interruption de l’équilibre sST2/IL33 lors de la décidualisation de l’endomètre prédispose au risque de fausse couche [ 57, 58].

Conclusion

Cette revue met en évidence que la régulation des niveaux d’expression de certains membres de la famille de l’IL1, via des signaux majeurs et précoces tels que l’hCG, participe à la mise en place dans l’endomètre d’un phénotype réceptif à l’implantation et au développement de l’embryon. Cette régulation implique un équilibre précis des molécules de la famille de l’IL1, ainsi que l’intervention de plusieurs types cellulaires endométriaux (Figure 2). Ce nouvel environnement permet l’implantation embryonnaire. Puis, une régulation précise entre les effets agonistes et antagonistes de certains membres de la famille IL1, suggérée par des études in vitro, permet la bonne continuité de la grossesse. Un tel mécanisme s’avère crucial lors de l’implantation embryonnaire puisqu’un dérèglement semble être à l’origine d’un échec d’implantation lors des étapes d’apposition, d’adhésion ou d’invasion. Avec ces dernières avancées, l’importance de cette famille de cytokines est de mieux en mieux documentée. Les recherches futures devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à la réorganisation fine et évolutive du dialogue fœto-maternel, ainsi que son impact sur le développement embryonnaire dans un environnement utérin a priori hostile. De telles études devraient aussi permettre de mettre en lumière des marqueurs fiables de la réceptivité maternelle et des senseurs précoces de l’implantation embryonnaire.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

 
Acknowledgments

Nous remercions nos collaborateurs, le Pr C.V. Rao (Herbert Wertheim college of medicine, Florida international university, Miami, Florida, États-Unis), le Pr Rong Shao (Pioneer Valley life sciences institute, university of Massachusetts Amherst, Springfield, Massachusetts, États-Unis), le Dr E. Calvo (département de médecine moléculaire, centre de recherche du CHU de Québec, CHUL, Québec, Canada), les gynécologues du département d’obstétrique, gynécologie et reproduction du CHU de Québec, ainsi que les membres du laboratoire D. Bédard, V. Martel, N. Michaud, N. Bourcier et M. Al-Akoum. Nous remercions le CRSNG pour le financement accordé au Pr Ali Akoum, chercheur national du Fonds de la recherche du Québec-santé.

 
Footnotes
1 Au cours de ce processus, un des types cellulaires de l’endomètre, les cellules stromales, modifient leur phénotype, gonflent et prennent un aspect épithélial, ce sont les cellules déciduales.
2 La théorie de l’immunotrophisme placentaire formulée par Tom Wegmann en 1984 suppose que certaines lymphokines sécrétées lors de la reconnaissance du fœtus servent au placenta, dans le sens d’une immunostimulation.
3 Dans cette revue, le terme IL1 désigne l’activité biologique de l’IL1. En effet, les deux protéines induisent une signalisation via le même récepteur et ont des activités biologiques identiques en solution. Elles diffèrent toutefois par le fait que l’IL1β est sécrétée et circule en systémique, alors que l’IL1α est en général associée à la membrane de la cellule, et donc agit localement. Monocytes et macrophages sont la principale source d’IL1β, alors que l’IL1α est produite par de nombreuses cellules, dont les cellules de la peau et les cellules endothéliales. Enfin, elles sont codées par deux gènes différents, dont la régulation durant le développement est distincte.
4 Les artères spiralées, branches des artères utérines, apportent la sang maternel au placenta.
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