La maladie d’Alzheimer est caractérisée par des lésions neuropathologiques : dépôts amyloïdes (Aβ), dégénérescences neurofibrillaires (DNF) et mort neuronale [ 1, 2]. Ces altérations se propagent progressivement et spécifiquement d’une région à l’autre du cerveau [ 3]. Au-delà de ces lésions classiques, l’implication éventuelle de nombreux facteurs dans les mécanismes cellulaires qui provoquent les signes cliniques de la maladie est à l’étude, ainsi que la recherche de nouvelles voies thérapeutiques [ 4].

Autrefois considérés comme de simples constituants membranaires, les sphingolipides sont aujourd’hui reconnus comme des molécules de signalisation à l’importance critique dans la détermination du devenir cellulaire, via la régulation de la balance mort/survie [ 5]. La dérégulation du rhéostat sphingolipidique a été décrite dans les cancers, mais qu’en est-il des implications physiopathologiques d’un tel système dans la maladie d’Alzheimer ? Les approches complémentaires de deux études récentes [ 6, 7] ont permis de préciser le rôle de ces lipides et ouvrent de nouvelles perspectives pour des stratégies diagnostiques ou thérapeutiques.

Au cœur du biostat sphingolipidique se trouve la sphingosine 1-phosphate (S1P), issue de la métabolisation de la sphingosine, le composant principal de tous les sphingolipides (Figure 1). La S1P est produite en réponse à l’action des sphingosine kinases 1 et 2 (SphK1/SphK2) [ 8]. Son recyclage est assuré par des phosphatases alors que son élimination est prise en charge par la sphingosine 1-phosphate lyase (SPL). Au niveau intracellulaire, la S1P intervient dans des voies permettant par exemple d’activer le facteur NF-κB et de participer à la régulation épigénétique de l’ADN. Lorsqu’elle est sécrétée, la S1P exerce des effets autocrines et paracrines via cinq récepteurs couplés à la protéine G dont la répartition est spécifique des tissus [ 9].

Figure 1. Représentation schématique du métabolisme sphingolipidique et de son rôle dans la maladie d’Alzheimer. Le céramide produit de novo ou par hydrolyse de la sphingomyéline stabiliserait BACE-1 (beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) dans la maladie d’Alzheimer. La surproduction d’A β aussi induite via l’activation du récepteur p75NTR (p75 neurotrophin receptor) provoque une augmentation de la production de céramide. Ce cercle vicieux serait à l’origine d’une amplification de la signalisation apoptotique induite par le céramide et le peptide Aβ. Le céramide est également métabolisé en sphingosine puis en S1P grâce à l’intervention des sphingosine kinases 1 et 2. Elles peuvent être activées par différents facteurs de croissance. La S1P sécrétée exerce une action paracrine et autocrine via cinq récepteurs couplés à protéine G ; l’effet produit dépend du profil d’expression des récepteurs à la surface de la cellule. La S1P intracellulaire mobilise les réserves calciques, active TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2) et NF-κB et régule l’activation de gènes via l’inhibition des histones déacétylases 1 et 2 (HDAC 1/2). La dégradation définitive de S1P assurée par la SPL génère de l’hexadécénal et de l’éthanolamine phosphate dont les effets ne sont pas encore totalement élucidés. Ces produits de dégradation pourraient jouer un rôle important dans les syndromes neuropathologiques. SMS : sphingomyéline synthase ; Smase : sphingomyélinase ; Cerase : céramidase ; CerS : céramide synthase ; Sph : sphingosine ; SphK1/2 : sphingosine kinase 1/2 ; S1Pase : sphingosine 1-phosphate phosphatase ; SPL : sphingosine 1-phosphate lyase.

Figure 1. Représentation schématique du métabolisme sphingolipidique et de son rôle dans la maladie d’Alzheimer. Le céramide produit de novo ou par hydrolyse de la sphingomyéline stabiliserait BACE-1 (beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) dans la maladie d’Alzheimer. La surproduction d’A β aussi induite via l’activation du récepteur p75NTR (p75 neurotrophin receptor) provoque une augmentation de la production de céramide. Ce cercle vicieux serait à l’origine d’une amplification de la signalisation apoptotique induite par le céramide et le peptide Aβ. Le céramide est également métabolisé en sphingosine puis en S1P grâce à l’intervention des sphingosine kinases 1 et 2. Elles peuvent être activées par différents facteurs de croissance. La S1P sécrétée exerce une action paracrine et autocrine via cinq récepteurs couplés à protéine G ; l’effet produit dépend du profil d’expression des récepteurs à la surface de la cellule. La S1P intracellulaire mobilise les réserves calciques, active TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2) et NF-κB et régule l’activation de gènes via l’inhibition des histones déacétylases 1 et 2 (HDAC 1/2). La dégradation définitive de S1P assurée par la SPL génère de l’hexadécénal et de l’éthanolamine phosphate dont les effets ne sont pas encore totalement élucidés. Ces produits de dégradation pourraient jouer un rôle important dans les syndromes neuropathologiques. SMS : sphingomyéline synthase ; Smase : sphingomyélinase ; Cerase : céramidase ; CerS : céramide synthase ; Sph : sphingosine ; SphK1/2 : sphingosine kinase 1/2 ; S1Pase : sphingosine 1-phosphate phosphatase ; SPL : sphingosine 1-phosphate lyase.

Dans un tissu normal, la concentration en S1P est maintenue à un faible niveau via un équilibre délicat entre sa synthèse et sa dégradation. Dans le cancer, le niveau de S1P augmente, ce qui est notamment associé à la prolifération cellulaire et à la résistance aux traitements. Une étude récente a montré que, dans le cancer de la prostate, la dérégulation du niveau de S1P était causée non seulement par une augmentation de l’activité et de l’expression de la SphK1 (l’isoforme la plus étudiée), mais aussi par une perte d’expression et d’activité enzymatique de la SPL [ 10]. La manipulation de l’expression de ces deux enzymes dans des modèles cellulaires a permis de moduler la réponse à la chimiothérapie et à la radiothérapie, et de diminuer la prolifération cellulaire via la régulation du niveau de S1P, confirmant le rôle fondamental de ce sphingolipide dans la tumorigenèse. Si une augmentation anormale du niveau de S1P peut induire une prolifération cellulaire, sa diminution pourrait-elle être à l’origine d’un comportement opposé, proapoptotique, comme cela est observé dans les maladies neurodégénératives ? C’est cette hypothèse qu’explorent un nombre croissant de travaux analysant la dérégulation du biostat sphingolipidique dans la maladie d’Alzheimer.

Les données obtenues dans ces deux études indiquent que la dérégulation du biostat sphingolipidique dans la maladie d’Alzheimer obéit à un schéma de propagation spatio-temporelle parallèle à celui suivi par les lésions typiques de cette maladie [6, 7]. D’autre part, ces travaux montrent que la dérégulation du métabolisme de la S1P repose à la fois sur un défaut de synthèse et sur une augmentation de sa dégradation. Enfin, ils offrent de nouvelles perspectives diagnostiques (mesure du taux de S1P dans le liquide céphalo-rachidien) et pourquoi pas thérapeutiques, s’il est possible d’agir simultanément sur les acteurs de la synthèse et de la dégradation de la S1P, mais aussi sur ses récepteurs.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.