« Tout est possible, et rien n’est certain »

Notre propos aujourd’hui ne porte pas sur la vie comme elle existe, mais sur la vie comme elle pourrait exister, c’est-à-dire sur la discipline nouvelle qu’est la biologie de synthèse par rapport à ce que la nature a déjà développé. L’idée peut paraître nouvelle ou révolutionnaire, mais elle s’inscrit en réalité, pour un historien comme moi, dans une tradition beaucoup plus ancienne. Si le champ actuel de la biologie de synthèse n’est âgé que d’une dizaine d’années, nous fêtons cette année le centième anniversaire de l’expression elle-même (Figure 1).

Figure 1. 100e anniversaire de la « biologie synthétique ».

Figure 1. 100e anniversaire de la « biologie synthétique ».

Ma présentation décrira l’histoire de la biologie de synthèse de sa « préhistoire » jusqu’à aujourd’hui, cette approche du vivant qui dépasse le naturel et la nature pour répondre aux desseins de l’homme. L’histoire remonte aux premières observations, par exemple la pollinisation des plantes par les Assyriens. Plus récemment, quelques-unes des plus ingénieuses théories sur l’hérédité et l’hybridation des plantes ont été exposées ici, à Paris, sous les Lumières. Réaumur (René-Antoine Ferchault de Réaumur, 1683-1757) (Figure 2) proposait ainsi le croisement d’espèces différentes pour produire de nouvelles formes de vie aux caractéristiques utiles pour l’homme ; il pensait parvenir à créer des poules à poils et des lapins à plumes. Maupertuis (Pierre Louis Moreau de Maupertuis, 1698-1759) (Figure 2) prédisait que ces unions produiraient une grande quantité de monstres - de nouveaux animaux et peut-être même de nouvelles espèces que la nature n’avait pas encore engendrées.

Figure 2. Galerie de portraits des inventeurs de la biologie de synthèse.

Figure 2. Galerie de portraits des inventeurs de la biologie de synthèse.

Un peu plus de 150 ans plus tard, aux alentours de 1900, le célèbre zoologiste Yves Delage (1854-1920) (Figure 2) déclarait qu’en matière d’hérédité, tout était possible mais que rien n’était certain. Cette phrase est sans doute une bonne description de la biologie de synthèse actuelle. L’idée d’une approche du vivant ingénieuriale est un thème majeur et récurrent de l’histoire de la biologie au cours de ces derniers siècles, des débuts de la génétique classique à nos jours.

Le croisement expérimental des plantes et des animaux connut des avancées significatives à la fin du XIX^e siècle. Des horticulteurs talentueux comme Luther Burbank (1849-1926) (Figure 2) en Californie s’attachèrent dans les années 1880 à créer de nouvelles plantes, fleurs et fruits qui surpassent la nature au bénéfice de l’homme : des mûres blanches, des cactus sans épines, un nouveau type de marguerite, des fruits plus vigoureux et plus sucrés. Burbank pensait que l’homme pouvait « faire mieux que la nature » et accomplir en dix ans ce que la nature met dix siècles à produire. Il s’efforça donc de concevoir de nouvelles plantes grâce à une sélection minutieuse. Selon lui, un croisement réussi devait se mener comme une construction architecturale - sur la base de plans précis, avec intelligence et clairvoyance.

Ses tentatives pour créer de nouvelles formes de vie ne furent pas toujours bien reçues. Dès les années 1890, des chrétiens de la région s’offusquèrent de ce que Burbank parle de « nouvelles créations » dans son catalogue : ils craignaient que ces nouvelles méthodes ne reviennent à « jouer à Dieu ». Le public réserva néanmoins un accueil enthousiaste à ses nouveaux fruits et fleurs, au point que Burbank connut rapidement une grande célébrité, qu’il fut surnommé le « magicien des plantes » et que des scientifiques européens voyagèrent jusqu’en Californie pour le rencontrer. Il n’existait pas alors de distinction claire entre création et ingénierie, mais on se référait à ces travaux d’hybridation comme à une sorte de synthèse : il s’agissait de synthétiser de nouvelles espèces.

Le célèbre botaniste néerlandais Hugo de Vries (1848-1935) (Figure 2) fut l’un de ces scientifiques qui eut vent des travaux de Burbank et vint le visiter en Californie. De Vries apprécia Burbank, mais resta peu impressionné par ses qualités scientifiques : ce n’était après tout qu’un horticulteur croisant les espèces. De Vries avait ses propres théories sur les expériences à mener pour acquérir la maîtrise de l’évolution : là où Burbank croisait les espèces, il avait l’ambition d’en créer de nouvelles. De Vries avait travaillé pendant des années sur une nouvelle théorie des mutations, mot qu’il a d’ailleurs inventé, pour expliquer l’apparition soudaine de nouvelles espèces en l’espace d’une génération. Son étude des mutations naturelles de l’œnothère¹ se combina à son intérêt pour la création artificielle de nouvelles espèces : selon ses termes, « l’évolution doit devenir une science expérimentale, qui doit d’abord être contrôlée, étudiée, puis conduite et finalement façonnée pour l’usage de l’homme. »

Cette distinction entre le vivant tel qu’il est et tel qu’il pourrait être, cette scission entre le naturel et l’artificiel, semble avoir été une composante de la biologie au début du XX^e siècle. De Vries était alors une figure majeure de la discipline : il avait redécouvert, avec d’autres, les travaux de Gregor Mendel, et sa théorie de la mutation, bien que complexe, eut une influence significative sur bien des chercheurs européens et surtout américains. Son intérêt pour l’évolution envisagée comme une science expérimentale le fit inviter en 1904 à l’inauguration d’un nouveau laboratoire, la station pour l’évolution expérimentale à Cold Spring Harbor (CSHL), New York.

Le CSHL, qui est aujourd’hui l’un des principaux laboratoires de biologie moléculaire, fut d’abord un ensemble de jardins et de laboratoires dédiés aux travaux de génétique des plantes et des animaux. Selon les journaux de l’époque, les chercheurs du laboratoire étaient capables de modifier et améliorer les animaux et les plantes à volonté grâce à de nouvelles techniques de croisement, des rayons X et du radium : l’homme pouvait ainsi apprendre à être un créateur. Le premier directeur du laboratoire déclara même que la connaissance des principes de l’évolution permettait de modifier les organismes conformément à nos idéaux de beauté, d’appétence, de robustesse et de pouvoir. Le CSHL n’est que l’une des nombreuses institutions qui émergèrent à cette époque, et dont la fonction était de percer les lois de l’hérédité pour concevoir et reconcevoir la vie. Un journal de l’époque résume ainsi dans un article sensationnaliste les travaux du CSHL : donner des doigts de pied aux hamsters, changer la couleur des insectes peut conduire à l’émergence de surhommes.

D’autres scientifiques de l’époque ne s’intéressaient pas tant aux croisements ou à l’évolution qu’à la compréhension des mécanismes physiologiques de base du vivant. L’Américain d’origine allemande Jacques Loeb (1859-1924) (Figure 2) était célèbre pour son étude mécaniste des instincts et tropismes, ainsi que pour sa découverte largement saluée en 1899 de la parthénogenèse artificielle chez l’oursin, découverte considérée à ce moment là comme « la plus vitale dans l’histoire de la physiologie », pour ainsi dire presque « la fabrication de la vie en laboratoire. » Le titre de son ouvrage, Conception mécaniste de la vie ², s’entend comme un jeu de mots.

Loeb était parvenu à provoquer le développement embryonnaire d’œufs d’oursin non fécondés en modifiant la concentration de sel dans la solution où les œufs étaient maintenus : des larves pouvaient naître sans père. Les archives de l’époque regorgent de courriers inquiets de jeunes femmes célibataires, demandant si elles pouvaient se baigner dans la mer sans risque de tomber enceintes.

Pour Loeb, la compréhension approfondie du phénomène impliquait de le maîtriser. La preuve ultime de contrôle sur la vie était donc non seulement de la manipuler à sa guise, mais finalement de pouvoir la recréer soi-même dans un tube à essai. Ses déclarations ne visaient pas à choquer, mais étaient la conséquence logique de son approche ingénieuriale de la vie. Les écrits de Loeb contiennent de nombreuses citations allant dans ce sens. Selon lui, les mécanismes de la vie étaient de nature chimique, et le jour était proche où les scientifiques manipulant des produits chimiques dans un tube à essai les verraient « s’unir pour former une substance capable de vivre, se mouvoir et se reproduire ». « Il est possible de placer sous notre contrôle le phénomène de la vie. Un tel contrôle est l’unique but de la biologie. » Loeb pensait que l’homme serait capable un jour de produire à volonté de nouvelles formes de vie, et que la tâche fondamentale de la physiologie était de produire artificiellement de la matière vivante. Il parle ainsi de « technologie de la substance vivante » et, ailleurs, de la nécessité d’une « biologie constructive ou ingénieuriale, au lieu d’une biologie simplement analytique ». C’était ainsi que l’on se représentait la biologie du futur au début du xx^e siècle, vers 1912.

D’autres biologistes accordaient moins d’importance à l’idée de contrôle mais se concentraient sur la production en éprouvette de formes proches de la vie pour mieux comprendre les mécanismes du vivant. Stéphane Leduc (1853-1939) (Figure 2), professeur de médecine à Nantes, utilisait des produits chimiques et les forces osmotiques dans ce qu’il appelait un « jardin chimique » pour produire des formes proches selon lui de la vie organique, bien qu’elles ne soient pas vivantes à proprement parler. Ces « analogues physiques » de processus biologiques menèrent Leduc à concevoir la « biologie synthétique » dès 1912. Le nom, les idées et certaines des pratiques et buts de la biologie de synthèse étaient donc déjà en place à cette époque.

Dans les années 1920 et 1930, le radium et les rayons X furent employés pour créer des organismes mutants, plantes et animaux, dans l’espoir que certains d’entre eux s’avèrent utiles. Le deuxième directeur de Cold Spring Harbor, Albert Blakeslee (Figure 2), travailla sur le datura officinal (Datura stramonium) pendant des années avant de découvrir qu’il pouvait obtenir des individus mutants si remarquablement différents dans leurs caractéristiques de la plante normale qu’ils semblaient pour ainsi dire « produits sur commande, conformément à un plan et une volonté précis ». Il n’était donc plus nécessaire d’attendre pendant des lustres l’hybridation accidentelle de deux espèces et le doublement spontané et rare de leurs chromosomes pour obtenir des variétés supérieures. Certaines des formes qu’il avait créées méritaient selon lui d’être qualifiées de « nouvelles espèces synthétiques ». Ces résultats puissants et robustes étaient fondés sur le concept de « modularité chromosomique ». Ses contemporains saluèrent ses découvertes comme représentant l’ingénierie évolutionnaire que De Vries avait pressentie. Certains parlèrent même de « génie génétique », première occurrence de ce terme. Blakeslee poursuivit ses travaux, utilisant des substances comme la colchicine pour induire des mutations et créer par exemple des fleurs plus grandes, aux couleurs plus vives.

Dans les années 1940 et 1950 apparurent de nombreux biologistes amateurs, certainement les prédécesseurs des tenants de la biologie de synthèse « DIY » (do it yourself). Le magazine Popular Mechanics mentionne dès les années 1940 l’« ingénierie végétale moderne » et déclare ouverte l’ère des concepteurs de plantes par procédés chimiques.

De nombreuses autres avancées majeures marquent l’histoire de la biologie moléculaire dans la deuxième moitié du XX^e siècle. Elles nous sont sans doute plus familières : la découverte de la structure de l’ADN ou encore le déchiffrage du code génétique. Je ne ferai que les évoquer rapidement pour me concentrer sur le développement des techniques de l’ADN recombinant dans les années 1970. Dès 1972, cette ère était décrite comme celle de la biologie de synthèse. Le design se proclamait la nouvelle caractéristique majeure : il était désormais possible de concevoir de nouvelles voies en associant des morceaux d’ADN. Cette nouvelle technique n’est qu’un nouvel avatar du génie génétique, appliqué ici à l’ADN recombinant plutôt qu’au comportement des chromosomes. Robert Sinsheimer (CalTech) écrit ainsi : « L’essence de l’ingénierie est la conception [...]. En matière de génie génétique, l’objectif est de pouvoir associer de façon arbitraire des fragments d’ADN. »

Un autre son de cloche se fait toutefois entendre à la même époque. Malgré toutes les promesses de cette nouvelle ingénierie du vivant dans les années 1970, et trois décennies après la bombe atomique, les dangers potentiels de ces nouvelles techniques suscitent de larges inquiétudes. L’éminent biochimiste Erwin Chargaff s’interroge ainsi : « Avons-nous le droit de contrecarrer de manière irréversible la sagesse évolutionnaire de millions d’années pour satisfaire l’ambition et la curiosité de quelques scientifiques ? »

L’ADN recombinant était-il potentiellement dangereux pour la santé humaine ? Des scientifiques évoquèrent ces enjeux dans une série de lettres publiées au début des années 1970. Une conférence mondiale de grande envergure se tint à l’Asilomar Conference Center en Californie en 1975 pour débattre des éventuels problèmes de biosécurité. Le meilleur compte rendu de cette réunion - intitulée The Pandora’s Box Congress - a été écrite par un journaliste du magazine Rolling Stone (Figure 3).

Figure 3. The Pandora's box congress. Congrès de la « boîte de Pandore ». Conférence d’Asilomar (février 1975) appelant à un moratoire sur les manipulations génétiques.

Figure 3. The Pandora's box congress. Congrès de la « boîte de Pandore ». Conférence d’Asilomar (février 1975) appelant à un moratoire sur les manipulations génétiques.

Alors que la génération précédente avait embrassé sans réserve les nouvelles technologies d’ingénierie du vivant, l’enjeu n’était pas aussi tranché pour certains scientifiques et pour le grand public dans les années 1970, et la prudence était de mise. Robert Sinsheimer écrit ainsi : « Nous pouvons mélanger des gènes aux origines les plus diverses à notre guise, de la plante à l’insecte, du champignon à l’homme. Nous devenons créateurs, producteurs de nouvelles formes de vie - des créations que nous ne pouvons défaire, qui survivront bien après nous, qui évolueront conformément à leur destin propre. Quelles sont les responsabilités de créateurs, pour nos créations et pour le monde vivant dans lequel nous introduisons nos inventions ? » Quoi que l’on en pense sur le fond, ce changement de vocabulaire, et notamment le retour du mot « création », en lieu et place du vocabulaire de l’ingénierie prôné par des figures scientifiques majeures, est très intéressant pour les historiens.

Un autre changement important intervient à cette époque. Un terme plus général employé au début des années 1970 pour ce que nous appelons aujourd’hui génie génétique, c’est-à-dire les travaux sur l’ADN recombinant, était biologie de synthèse. Le terme génie génétique soulevait alors chez beaucoup la crainte de futures manipulations eugéniques chez l’homme. Cette perception semble avoir évolué à la fin des années 1970 : le terme biologie de synthèse, déjà peu commun, semble avoir disparu, alors que génie génétique était le terme le plus couramment employé. L’opinion publique vis-à-vis de ces nouvelles technologies était également plus divisée. Quand Time Magazine consacra une couverture au nouveau génie génétique en 1977, un débat s’éleva parmi les éditeurs pour savoir s’il fallait parler de « bidouillage » (tinkering) ou de « traficotage » (tampering) (Figure 4). Enfin, une industrie des biotechnologies s’était développée dans les années 1980, attirant d’importants capitaux et suscitant des développements commerciaux.

Figure 4. En avril 1977, le Time Magazine consacre sa Une de couverture au nouveau génie génétique.

Figure 4. En avril 1977, le Time Magazine consacre sa Une de couverture au nouveau génie génétique.

Il est toujours délicat de faire l’histoire du temps présent, mais une nouvelle génération apparut dans les années 2000, appelant de ses vœux l’introduction d’un idéal d’ingénierie en biologie. Pour ces chercheurs, la biologie était un processus brouillon que l’ingénierie pouvait rendre plus clair et plus simple. Cette avancée serait l’œuvre cette fois non seulement de biologistes, mais d’ingénieurs à proprement parler. Certains ressuscitèrent le vieux terme de biologie de synthèse, sans savoir d’ailleurs qu’il avait déjà existé par le passé, par analogie avec la chimie de synthèse. D’autres termes furent avancés, comme biologie intentionnelle ou biologie constructive, mais biologie de synthèse semble s’être imposé.

Ces chercheurs avaient conscience que leurs travaux dépassaient le simple génie génétique. « Le génie génétique ne fait rien d’autre que des croisements », déclara-t-on au congrès Synthetic Biology 1.0 organisé par le MIT (Massachusetts Institute of technology) en 2004. La vraie ingénierie impliquait des principes, de la modularité, des prédictions, du contrôle, de la standardisation, une hiérarchie d’abstractions qui s’étend des composants aux dispositifs, en passant par les systèmes. Ce qui passait auparavant pour du génie génétique ne répondait donc pas à cette définition de l’ingénierie. Une nouvelle conception du génie génétique fut donc mise en chantier. Elle tira son inspiration de plusieurs sources, notamment les précédentes tentatives pour standardiser des composants de base, le développement de l’industrie informatique, l’éthique du mouvement du logiciel ouvert (open source), le vocabulaire et les manières de penser de l’informatique théorique.

Ce champ fit l’objet dès ses débuts d’une intense médiatisation - via la publication de bandes dessinées ou l’organisation d’une compétition (iGEM, International genetically engineered machine competition) - piquant l’intérêt des étudiants de premier et deuxième cycle. Une bande dessinée, Adventures in synthetic biology [ 1] fut même publiée dans le journal Nature, ce qui constitua certainement une première pour cette revue (Figure 5) ³.

Figure 5. La biologie de synthèse en bandes dessinées vue par The MIT synthetic biology working group [1] (textes de Drew Endy et dessins de Chuck Wadey - Ces images sont reproduites avec l’autorisation de Drew Endy et Chuck Wadey). Disponible via Creative commons (http://openwetware.org/wiki/Adventures).

Figure 5. La biologie de synthèse en bandes dessinées vue par The MIT synthetic biology working group [1] (textes de Drew Endy et dessins de Chuck Wadey - Ces images sont reproduites avec l’autorisation de Drew Endy et Chuck Wadey). Disponible via Creative commons (http://openwetware.org/wiki/Adventures).

Le deuxième congrès sur la biologie de synthèse à Berkeley, Californie, en 2006 accueillit le double de participants de la précédente édition ; les organisateurs durent même refuser du monde. Certaines associations de la société civile exprimèrent toutefois publiquement leurs inquiétudes vis-à-vis de ces nouvelles technologies et ce qu’ils pensaient être un manque de surveillance de la part des pouvoirs publics. Une attention accrue de la part du grand public et des subventions gouvernementales contribuèrent à développer l’intérêt pour cette discipline en Europe, en Amérique et en Asie. L’Union européenne et nombre de pays européens accrurent progressivement leur soutien financier à des projets de biologie synthétique et des projets de réflexion sur cette dernière.

Au troisième congrès sur la biologie de synthèse qui s’est tenu à l’ETH Zürich (l’École polytechnique fédérale de Zurich), une association conçut même un poster exprimant ses vues. Chaque nouveau congrès - en 2008 à Hong Kong, en 2011 à Stanford, l’été prochain (2013) à Londres - est l’occasion de mettre en avant les progrès fascinants de la biologie de synthèse, mais soulève également des questions : comment développer une culture ouverte et responsable en la matière ? Comment intégrer les sciences humaines et sociales dans les projets de biologie de synthèse ? Comment réfléchir suffisamment aux implications plus larges - de nouveaux postes académiques, de nouvelles entreprises, de nouveaux débouchés d’investissement, peut-être un cadre réglementaire rénové et de nouvelles structures de gouvernance, un niveau d’intérêt croissant ? Le paysage compliqué de la biologie de synthèse n’est que le dernier avatar des efforts variés et vieux d’un siècle pour mieux comprendre la vie telle qu’elle est et concevoir de nouvelles formes de vie comme elles pourraient être.

Nous nous interrogions à l’époque des Lumières face aux merveilles de l’hérédité et nous nous demandions quelles nouvelles créatures nous pourrions créer par hybridation. À la fin du XIX^e siècle, nous entreprîmes avec succès de créer de nouvelles espèces de plantes et d’animaux que nul n’avait jamais vues auparavant, par la sélection comme par la mutation, en utilisant des rayons X et du radium. Au même moment fut inventé le terme mutant. L’expression biologie de synthèse émergea à cette époque, dans le cadre des efforts pour comprendre la nature de la vie, pour la contrôler et obtenir une « technologie de la matière vivante ». Les barrières entre le naturel et l’artificiel furent brisées.

Dans les années 1930 à 1940, de nouvelles techniques utilisant les rayons X et des produits chimiques semblèrent rendre ce but plus proche : le génie génétique des chromosomes permit de produire à volonté de nouvelles espèces synthétiques. Il n’était plus nécessaire d’attendre que les mutations se produisent spontanément : il était désormais possible d’accélérer l’évolution avec des produits chimiques bien choisis ; ce fut à l’aide de l’ingénierie que l’on créa de nouvelles espèces.

Dans les années 1970, le langage de la création et de la destruction devint plus problématique : mieux valait lui préférer celui de l’ingénierie. L’émergence d’une nouvelle technologie performante, l’ADN recombinant, révéla de nouvelles craintes dans l’ère post-Hiroshima : quels étaient les risques ? Était-ce du « bricolage » ou de la « falsification » ? S’agissait-il simplement de recombiner de l’ADN ou cela revenait-il à transgresser les barrières entre espèces ? Le grand public, qui avait accueilli avec enthousiasme les nouvelles fleurs et nouveaux fruits créés par les « magiciens des plantes » au début du XX^e siècle, se raccrochait à l’avis de scientifiques recommandant la prudence vis-à-vis des dangers d’apprentis sorciers. Comment pouvait-on assurer un développement responsable du génie génétique ou de la biologie de synthèse ? Se dirigeait-on vers un nouvel eugénisme ?

Dans les années 2000, les techniques de l’ADN recombinant furent dépassées à leur tour, et considérées comme insuffisamment basées sur des principes d’ingénierie. Le but n’était pas celui d’un créateur démiurge aux ressources illimitées et au pouvoir presque divin, mais celui de projets d’ingénierie définis, conçus sur la base de budgets et de contraintes réalistes. Il ne s’agissait plus simplement de faire marcher quelque chose, mais de comprendre pourquoi, prédire ses fonctions, le modéliser, le standardiser et le distribuer - conduire les biotechs dans l’intérêt du public, sauver le monde par la promesse de nouvelles solutions synthétiques, industrialiser et commercialiser, ou encore s’y adonner seul dans son garage.

Malgré toutes les évolutions de la biologie de synthèse, l’objectif d’atteindre une « technologie de la matière vivante », que nous décrivons volontiers aujourd’hui comme « la biologie comme une technologie », semble avoir perduré. Il semble que chaque génération doive se débrouiller par elle-même pour découvrir ce que veut dire la biologie de synthèse et comment la mener.

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.