La privation de nutriments représente un stress physiologique menaçant la survie des cellules. Un certain nombre de mécanismes moléculaires ont émergé durant l’évolution afin de préserver l’intégrité cellulaire lors d’un stress nutritif. C’est le cas de la protéine kinase activée par l’AMP (ou AMPK), qui a pour fonction de détecter et de réguler le niveau énergétique intracellulaire [ 11]. Cette kinase est activée lorsque les rapports intracellulaires AMP/ATP ou ADP/ATP s’élèvent, ce qui signale un stress énergétique [ 1]. Il en résulte l’inhibition de processus anaboliques, tels que la prolifération et la traduction, et l’activation de processus cataboliques, tels que la dégradation des acides gras, qui permettent de préserver l’homéostasie énergétique cellulaire (Figure 1) [1]. Un autre régulateur fondamental de la balance énergétique intracellulaire est la protéine kinase mTOR (mammalian target of rapamycin), cible de la rapamycine, qui coordonne les niveaux de prolifération et de synthèse protéique en fonction de la disponibilité en acides aminés et en ATP (Figure 1) [ 2, 3, 12].

Figure 1. Principales voies de signalisation contrôlant la réponse à la privation de nutriments.

Figure 1. Principales voies de signalisation contrôlant la réponse à la privation de nutriments.

Une limitation du niveau des nutriments est caractéristique de pathologies telles que le cancer. En effet, les cellules cancéreuses ont un accès restreint aux nutriments en raison d’anomalies du réseau vasculaire tumoral [ 4]. De plus, et de manière paradoxale, de nombreuses oncoprotéines, telles que c-MYC, AKT (protéine kinase B) et mTOR, rendent les cellules hypersensibles à l’absence de nutriments [ 5– 7]. Ceci illustre la nécessité absolue pour les cellules tumorales de développer des mécanismes d’adaptation pour survivre dans des conditions de carence nutritive. À ce jour, notre compréhension de ces mécanismes reste lacunaire, alors qu’elle devrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Notre étude récente publiée dans Cell a permis de mettre à jour le rôle clé de la kinase eEF2K (eukaryotic translation elongation factor 2 kinase) dans la protection cellulaire contre la privation de nutriments [ 8]. Cette kinase est responsable de la phosphorylation et de l’inactivation du facteur d’élongation de la traduction eEF2, son unique substrat [ 9]. En réponse à un déficit en nutriments, eEF2K est activée par AMPK, aboutissant à l’inhibition de la traduction à l’étape d’élongation qui est sous le contrôle de eEF2 (Figure 1) [ 10]. Cette réponse biologique à la privation de nutriments est cruciale pour le maintien de l’homéostasie énergétique cellulaire, étant donné que la synthèse protéique est un des processus cellulaires les plus coûteux énergétiquement.

Nos observations initiales ont été établies à l’aide d’un modèle de fibroblastes murins transformés par les oncoprotéines K-Ras^V12 ou ETV6-NTRK3 (neurotrophic tyrosine kinase receptor, type 3). De façon remarquable, l’absence de nutriments induit l’apoptose des cellules transformées, mais n’affecte pas les cellules contrôles (non transformées). Parmi les paramètres étudiés (prolifération, radicaux libres, autophagie et activité de mTOR), seules les activités des kinases AMPK et eEF2K étaient dérégulées dans les cellules transformées privées de nutriments, comparativement aux cellules normales. Ainsi, l’activité de eEF2K dans les cellules transformées reste faible en l’absence de nutriments, alors qu’elle est fortement induite dans les cellules normales. Ceci est dû au défaut d’activité d’AMPK dans les cellules transformées privées de nutriments, qui s’explique par un niveau élevé d’ATP ; de ce fait, les rapports AMP/ATP et ADP/ATP n’augmentent pas, indiquant paradoxalement une absence de stress énergétique. En conséquence, l’activité de eEF2 reste élevée en l’absence de nutriments dans les cellules transformées (par manque de l’activité inhibitrice de eEF2K), contribuant au maintien du taux d’élongation de la traduction, alors que, dans ces conditions, celui-ci est réduit dans les cellules normales. La dérégulation de eEF2 et de l’élongation de la traduction joue un rôle primordial dans l’hypersensibilité des cellules transformées à la privation de nutriments, puisque l’inhibition de eEF2 ou la surexpression de eEF2K (bloquant eEF2) dans ces cellules suffit à augmenter leur survie en absence de nutriments. Il est possible que ceci soit dû à une réduction sélective de la synthèse de certaines protéines impliquées dans des processus anaboliques ou dans l’exécution de l’apoptose. Il est intéressant qu’une sous-population de cellules transformées résistantes à la privation de nutriments ait pu être isolée par un processus de sélection. Dans ces cellules, on observe une réactivation des kinases AMPK et eEF2K en réponse à l’absence de nutriments, comparativement aux cellules parentales, qui résulte de la ré-augmentation des rapports AMP/ATP et ADP/ATP. L’inhibition d’AMPK ou de eEF2K compromet la survie des cellules sélectionnées en absence de nutriments, démontrant le rôle de eEF2K et du contrôle de l’élongation de la traduction dans l’adaptation des cellules transformées à la privation de nutriments.

L’importance de eEF2K pour la survie des cellules tumorales a pu être démontrée in vivo dans des souris nude en déterminant l’impact d’une restriction calorique sur la croissance de tumeurs surexprimant ou non cette kinase. Ainsi, les tumeurs établies à partir des cellules transformées parentales (non sélectionnées) sont particulièrement sensibles à la restriction calorique, qui réduit leur croissance de moitié. Il s’y associe une nécrose importante au sein de ces tumeurs. Or, la surexpression de eEF2K rend les tumeurs résistantes à la restriction calorique en bloquant l’induction de nécrose, permettant la poursuite de leur croissance. Il apparaît donc que in vivo, eEF2K est primordiale pour la survie des cellules tumorales confrontées à un déficit en nutriments.

Ces résultats suggéraient que eEF2K pourrait être dérégulée dans les tumeurs humaines, permettant de promouvoir leur survie en conditions de stress nutritif. De fait, l’ARNm codant pour eEF2K est surexprimé dans des tumeurs agressives, comme les médulloblastomes et glioblastomes, comparativement aux tissus normaux. De plus, le niveau des transcrits eEF2K est un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints de ces deux types de cancer. Enfin, si l’activité kinase de eEF2K est particulièrement élevée au sein des tissus tumoraux dans les médulloblastomes, elle n’est pas détectée dans les tissus normaux environnants. L’ensemble de ces données montrent qu’en augmentant l’expression ou l’activité de eEF2K, les tumeurs acquièrent une protection contre le stress nutritif, suggérant un nouveau mécanisme d’adaptation des tumeurs (Figure 2).

Figure 2. Modèle pour le rôle de eEF2K dans la réponse biologique à la privation de nutriments dans les tissus normaux et cancéreux.

Figure 2. Modèle pour le rôle de eEF2K dans la réponse biologique à la privation de nutriments dans les tissus normaux et cancéreux.

Enfin, nous avons caractérisé la fonction biologique de eEF2K en conditions physiologiques de carence nutritive en utilisant l’organisme modèle C. elegans. Le gène codant pour eEF2K est en effet conservé chez C. elegans, dénommé efk-1, et son expression est induite par la privation de nutriments. En conditions nutritives normales, la durée de vie des vers sauvages et déficients pour efk-1 est comparable. Néanmoins, en l’absence de nutriments, les vers déficients pour efk-1 sont gravement affectés, leur durée de vie étant réduite de moitié par rapport aux organismes sauvages. Ces résultats démontrent que la fonction biologique de eEF2K est conservée au cours de l’évolution (Figure 2).

En conclusion, notre étude a mis en évidence que eEF2K est un régulateur fondamental de la réponse biologique à la privation de nutriments, et que certaines tumeurs exploitent ce mécanisme afin de promouvoir leur adaptation au manque chronique de nutriments.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Nous tenons à remercier l’ensemble de nos collaborateurs ayant contribué à cette étude.