Chaque année, environ 10 % des bébés dans le monde naissent prématurément (soit avant 37 semaines d’aménorrhée). La prématurité est la principale cause de décès chez les nouveau-nés et un nombre conséquent de ceux qui survivent souffrent d’incapacité à vie, notamment concernant l’apprentissage, la vision ou l’audition (rapport Born too soon de l’Organisation mondiale de la santé [OMS] paru en 2012¹). Les progrès réalisés dans la prise en charge de ces enfants ont contribué à améliorer la survie des grands prématurés. Cependant, l’étude EPIPAGE (enquête épidémiologique sur les petits âges gestationnels), lancée en France en 1997, a montré que 42 % des enfants nés entre 24 et 28 semaines d’âge gestationnel et 31 % de ceux qui sont nés entre 29 et 32 semaines ont besoin d’une prise en charge médicale spécialisée spécifique pendant les 5 premières années, contre 16 % de ceux qui sont nés à terme [ 1]. Il est difficile de prévoir les risques neurologiques que courent les prématurés survivants à long terme, ce qui souligne l’importance d’approfondir nos connaissances sur l’impact d’une naissance prématurée sur le développement cérébral.

Le développement du cerveau suit une succession d’étapes régies par une interaction complexe entre des milliers de gènes et des facteurs environnementaux. Connaître le déroulement temporel exact de ces événements en situation normale permettrait de mieux appréhender les mécanismes à l’origine des séquelles provoquées par des altérations de ce développement lors de la prématurité, et donc de mieux adapter les techniques de prise en charge des prématurés. De multiples processus neurobiologiques interviennent dans la plage temporelle correspondant à une naissance prématurée (de 24 à 37 semaines d’aménorrhée) : migration neuronale, bourgeonnement dendritique, formation des synapses, prolifération des cellules gliales, apoptose neuronale, etc. [ 2].

Étudier un phénomène aussi complexe que la maturation cérébrale est délicat. Les investigations post-mortem permettent d’obtenir des informations à des échelles très fines, mais elles ont une portée réduite car elles sont limitées à une anatomie (souvent pathologique) analysée à un instant précis du développement. Les informations concernant l’aspect fonctionnel ainsi que la dynamique du développement sont perdues. Les études chez l’animal permettent de s’affranchir de ces limites mais l’extrapolation des résultats observés chez un animal au cerveau humain peut être délicate. Les techniques d’imagerie non invasives, telles que l’échographie, l’imagerie par résonance magnétique (IRM), l’électro-encéphalographie (EEG) et la magnéto-encéphalographie (MEG) permettent, de façon complémentaire, d’étudier in vivo le cerveau à ce stade du développement au niveau anatomique et fonctionnel, ainsi que les dynamiques temporelles associées.

Dans ce contexte, l’IRM de diffusion est une technique d’imagerie prometteuse car elle permet d‘estimer en chaque point du cerveau la distribution des directions de diffusion des molécules d’eau. En supposant que cette diffusion soit principalement contrainte par les fibres nerveuses, il est alors possible d’identifier l’ensemble des faisceaux de fibres de la matière blanche. La diffusion peut être caractérisée à partir d’un tenseur de diffusion dont on extrait des informations sur l’anisotropie locale². Ainsi, la fraction d’anisotropie (FA) est une mesure caractérisant l’anisotropie de la diffusion de l’eau. La FA a, par exemple, été utilisée pour quantifier les processus de la myélinisation ou du développement cortical [ 3].

De nombreuses études ont montré qu’un des impacts de la prématurité consistait en une réduction du volume cortical cérébral par rapport à celui du cerveau d’enfants nés à terme. De plus, l’IRM de diffusion permet de suivre de manière indirecte le développement du cortex cérébral en calculant à chaque âge les valeurs de FA dans le cortex. Ainsi, celles-ci sont plus élevées aux premiers stades du développement car la majorité des processus de la maturation corticale se font selon un axe radial. Par la suite, on peut observer une réduction physiologique des valeurs de FA, liée notamment au développement de l’arborisation neuronale (Figure 1). Cependant, l’étiologie des altérations du développement cortical n’est actuellement pas connue.

Figure 1. Schéma du développement cortical. A. Vue coronale du cerveau fœtal. B. Représentation schématique du développement des couches cérébrales. VZ : zone ventriculaire ; SVZ : zone sous-ventriculaire ; IZ : zone intermédiaire ; SP : sous-plaque ; CP : plaque corticale ; MZ : zone marginale. C. Agrandissement de la zone formée par la sous-plaque et la plaque corticale. Durant la phase migratoire, l’orientation principale des neurones migrateurs et des cellules progénitrices est radiale (perpendiculaire à la surface corticale). Le profil de diffusion associé est alors anisotrope. En revanche, lors de la phase postmigratoire, l’arbre somato-dendritique se développe et la diffusion de l’eau n’a alors plus de direction privilégiée dans ces couches cérébrales (ce qui correspond à une diminution de la fraction d’anisotropie mesurée par l’imagerie de diffusion).

Figure 1. Schéma du développement cortical. A. Vue coronale du cerveau fœtal. B. Représentation schématique du développement des couches cérébrales. VZ : zone ventriculaire ; SVZ : zone sous-ventriculaire ; IZ : zone intermédiaire ; SP : sous-plaque ; CP : plaque corticale ; MZ : zone marginale. C. Agrandissement de la zone formée par la sous-plaque et la plaque corticale. Durant la phase migratoire, l’orientation principale des neurones migrateurs et des cellules progénitrices est radiale (perpendiculaire à la surface corticale). Le profil de diffusion associé est alors anisotrope. En revanche, lors de la phase postmigratoire, l’arbre somato-dendritique se développe et la diffusion de l’eau n’a alors plus de direction privilégiée dans ces couches cérébrales (ce qui correspond à une diminution de la fraction d’anisotropie mesurée par l’imagerie de diffusion).

Deux études [ 4, 5] publiées récemment dans Science Translational Medicine explorent les mécanismes altérant le développement cortical chez les prématurés. Trois hypothèses sont actuellement en concurrence pour expliquer ces altérations et, notamment, la réduction du volume cortical observée chez les prématurés par rapport aux témoins du même âge : (1) la dégénérescence neuronale primaire, éventuellement accompagnée d’une dégénérescence secondaire rétrograde provoquée par des lésions de la matière blanche [ 6] ; (2) l’altération du mécanisme de maturation neuronale normal [ 7] ; et (3) l’altération de la croissance des zones thalamiques du cerveau [ 8].

À ce stade précoce du développement, le cerveau subit de nombreuses modifications. L’impact d’une naissance prématurée sur le développement cérébral dépend du stade où celle-ci intervient. Il est ainsi crucial d’inclure dans les modèles l’âge de l’enfant au moment de l’apparition de lésions par exemple. En corollaire, il est délicat d’extrapoler les résultats d’une étude réalisée sur un type de patients particuliers à d’autres populations sans une connaissance complète des événements cliniques qui sont survenus.

Ainsi, alors que la recherche de marqueurs IRM du développement du cerveau est tout à fait d’actualité [ 14, 15], les deux études que nous avons discutées [4, 5] ne permettent pas d’établir un lien direct entre des mesures obtenues en IRM et le devenir des enfants et, notamment, de futurs scores comportementaux ou cognitifs. Dans ce contexte, et de manière analogue à ce qui se fait pour l’étude de la maladie d’Alzheimer (avec par exemple l’ADNI, Alzheimer’s disease neuroimaging initiative), une approche prometteuse pour améliorer notre compréhension du développement cérébral des nouveau-nés serait de coupler des études cliniques - incluant un suivi à long terme (de type EPIPAGE) - avec l’utilisation de techniques d’imagerie cérébrale. Il conviendrait également de considérer l’utilisation de techniques complémentaires d’imagerie (IRM, échographie, EEG, MEG, microscopie) afin d’explorer pleinement tous les aspects anatomiques et fonctionnels du développement cérébral à ce stade de la vie.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.