La plupart des processus physiologiques suivent un rythme circadien (du latin circa diem, environ un jour). Ces rythmes, générés par une horloge moléculaire présente au sein de chacune de nos cellules, sont chaque jour ré-entraînés grâce à la lumière qui module l’activité de notre horloge dite centrale via l’axe rétino-hypothalamique. Cette horloge, située dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus, synchronise des comportements tels que l’alternance veille/sommeil sur l’alternance jour/nuit. En chef d’orchestre, elle coordonne les horloges cellulaires dites périphériques présentes dans tous les organes, tels que le foie, le pancréas, le tissu adipeux ou le muscle squelettique. Celles-ci intègrent également les signaux relatant l’état énergétique de la cellule et, en retour, régulent de nombreuses voies métaboliques permettant ainsi d’optimiser l’utilisation des substrats énergétiques, d’anticiper les périodes de jeûne (pendant le sommeil) ou les prises des repas, et de séparer dans le temps des processus physiologiques et biochimiques mutuellement exclusifs (tels que la lipogenèse et l’oxydation des acides gras dans le foie). Ainsi, la physiologie est en résonance avec les changements journaliers qui s’opèrent avec la rotation de la Terre sur son axe. Pourtant, la pression sociétale et économique (travail de nuit, en 3 × 8) et les progrès technologiques (lumière artificielle, multiplication d’écrans et autres tablettes) perturbent notre horloge interne, non sans conséquences sur notre santé. Des études menées chez l’homme et chez la souris montrent en effet que des désordres de l’horloge, qu’ils soient dus à une mutation génétique ou à des modifications environnementales, sont liés à une augmentation significative du risque de développer une obésité, un diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires, mais aussi des troubles du sommeil, des dépressions, voire même certains cancers (Figure 1). Dans cette revue, nous traiterons du lien qui existe entre l’horloge circadienne et le métabolisme pour tenter de mieux comprendre comment ces altérations du rythme peuvent contribuer à des désordres cardiométaboliques.

Figure 1. Causes et conséquences d’une altération des rythmes biologiques. Nos rythmes circadiens sont générés par une horloge moléculaire et synchronisés par des signaux environnementaux comme la lumière ou l’heure des repas. Lorsque ces signaux sont modifiés, ou lorsque des mutations altèrent l’expression de gènes codant pour des protéines impliquées dans le système de l’horloge, celle-ci n’est plus capable de rythmer correctement notre physiologie. Peuvent s’ensuivre diverses pathologies, allant du trouble du sommeil à la dépression, mais aussi certains cancers, ainsi que des désordres métaboliques et hormonaux pouvant aller jusqu’au développement de l’obésité, du diabète et de complications cardiovasculaires.

Figure 1. Causes et conséquences d’une altération des rythmes biologiques. Nos rythmes circadiens sont générés par une horloge moléculaire et synchronisés par des signaux environnementaux comme la lumière ou l’heure des repas. Lorsque ces signaux sont modifiés, ou lorsque des mutations altèrent l’expression de gènes codant pour des protéines impliquées dans le système de l’horloge, celle-ci n’est plus capable de rythmer correctement notre physiologie. Peuvent s’ensuivre diverses pathologies, allant du trouble du sommeil à la dépression, mais aussi certains cancers, ainsi que des désordres métaboliques et hormonaux pouvant aller jusqu’au développement de l’obésité, du diabète et de complications cardiovasculaires.

Les rythmes circadiens se caractérisent par l’adaptation de notre physiologie à l’alternance jour/nuit, permettant d’anticiper les signaux prédictibles de notre environnement (luminosité, disponibilité de la nourriture), et par la persistance de cette rythmicité en l’absence d’indicateur extérieur (horloge endogène). L’horloge se compose d’un système complexe de boucles de transcription. Celles-ci exercent des rétrocontrôles positifs et négatifs sur elles-mêmes, ce qui génère une activité transcriptionnelle cyclique (Figure 2). Une première boucle transcriptionnelle oppose les activateurs CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) et BMAL1 (brain and muscle ARNt like protein 1) et les répresseurs Per (period circadian protein) et Cry (cryptochromes). CLOCK et BMAL1 s’hétérodimérisent et activent la transcription de leurs gènes cibles (per et cry, Rev-erb, etc.) via leur fixation sur les boîtes E. En retour, Per et Cry entrent dans le noyau pour diminuer l’activité de CLOCK/BMAL1 via le recrutement d’un complexe PSF (pre-mRNA splicing factor)-Sin3/HDAC (histone deacetylase) et la déacétylation des histones H3 et H4, permettant de redémarrer un nouveau cycle. Une deuxième boucle se superpose à la première : CLOCK/BMAL1 active l’expression de Rev-erbα/β et ROR (retinoic acid related orphan receptor) qui, à leur tour, régulent l’expression de BMAL1 en la diminuant ou en l’augmentant, respectivement (Figure 2).

Figure 2. Couplage horloge et statut métabolique. Les horloges centrale et périphériques intègrent les signaux que sont la lumière et l’heure des repas, et coordonnent les rythmes biologiques. Au niveau moléculaire, les activateurs CLOCK et BMAL1 augmentent l’expression des répresseurs Per et Cry qui, lorsqu’ils sont en quantité suffisante, entrent dans le noyau pour réprimer CLOCK/BMAL1. Une deuxième boucle transcriptionnelle se surperpose à la première : CLOCK/BMAL1 active l’expression de Rev-erbα et ROR qui, à leur tour, régulent CLOCK et BMAL1. Les signaux métaboliques sont transmis à l’horloge au travers de nombreuses modifications post-traductionnelles modifiant la stabilité et l’action de ces protéines, permettant ainsi d’ajuster la période du cycle. RN : récepteur nucléaire ; NHRE : élément de réponse à un récepteur nucléaire ; NAMPT : nicotinamide phosphoribosyltransferase.

Figure 2. Couplage horloge et statut métabolique. Les horloges centrale et périphériques intègrent les signaux que sont la lumière et l’heure des repas, et coordonnent les rythmes biologiques. Au niveau moléculaire, les activateurs CLOCK et BMAL1 augmentent l’expression des répresseurs Per et Cry qui, lorsqu’ils sont en quantité suffisante, entrent dans le noyau pour réprimer CLOCK/BMAL1. Une deuxième boucle transcriptionnelle se surperpose à la première : CLOCK/BMAL1 active l’expression de Rev-erbα et ROR qui, à leur tour, régulent CLOCK et BMAL1. Les signaux métaboliques sont transmis à l’horloge au travers de nombreuses modifications post-traductionnelles modifiant la stabilité et l’action de ces protéines, permettant ainsi d’ajuster la période du cycle. RN : récepteur nucléaire ; NHRE : élément de réponse à un récepteur nucléaire ; NAMPT : nicotinamide phosphoribosyltransferase.

En plus de ces boucles transcriptionnelles, il existe des modifications post-traductionnelles (phosphorylation, ubiquitination, acétylation/désacétylation, etc.) qui, en modulant la stabilité de ces diverses protéines, jouent sur la période du cycle généré et permettent de l’ajuster à 24 h ([ 1] pour une revue récente). Récemment, il a été mis en évidence un niveau de contrôle supplémentaire sur l’horloge par les miARN. Par exemple, le miARN122, qui est sous le contrôle direct de Rev-erbα, présente une expression rythmique dans le foie de souris où il régule en retour de nombreux gènes impliqués dans le métabolisme [ 2, 3]. Des modifications épigénétiques interviennent également dans le couplage de l’horloge aux signaux métaboliques. Plusieurs histones désacétylases comme Sirt1 (sirtuine 1) et HDAC3, présentes dans le complexe Rev-erbα/NcoR (nuclear receptor co-repressor protein), permettent ainsi l’intégration de ces signaux. La délétion de HDAC3 entraîne des désordres métaboliques, ainsi qu’un dérèglement de l’horloge [ 4]. D’autres modifications, telles que la méthylation et le remodelage de la chromatine, jouent un rôle à part entière dans le contrôle circadien du métabolisme (voir [ 5] pour revue).

De nombreuses études menées chez les rongeurs ont mis en évidence ce dialogue horloge-métabolisme. En effet, une prise de nourriture à un temps circadien inapproprié, c’est-à-dire durant la période de sommeil, entraîne un dérèglement des horloges périphériques sans modification de l’horloge centrale, et favoriserait ainsi la survenue de l’obésité et de la résistance à l’insuline [ 6]. L’administration d’un régime riche en graisses (high fat diet, HFD) entraîne lui aussi un dérèglement des horloges centrale et périphériques, et on observe un décalage de la prise de nourriture vers la période de sommeil [ 7]. De plus, l’administration d’un régime HFD avec un accès à la nourriture restreint à la période de sommeil entraîne une prise de poids supérieure à celle induite chez la souris nourrie pendant la période de veille [ 8]. Au contraire, la restriction du temps d’accès à la nourriture HFD durant la période de veille, sans changement du nombre de calories ingérées, diminue la prise de poids et la résistance à l’insuline chez la souris [ 9], ce qui montre l’importance du temps circadien de la prise de nourriture. D’ailleurs, si la prise de nourriture influence l’horloge, la réciproque est vraie puisqu’une altération de l’horloge favorise le développement des maladies métaboliques, comme le soulignent de nombreux modèles de souris invalidés pour les gènes de l’horloge qui présentent des altérations métaboliques. En effet, la première étude publiée en 2005 montrait que les mutants de CLOCK sont hyperglycémiques et deviennent plus rapidement obèses et résistants à l’insuline lors d’un régime HFD [ 10]. Au contraire, des souris déficientes pour BMAL1 (bmal1^-/- ) sont plus sensibles à l’insuline, et présentent une diminution de la synthèse de novo du glucose [ 11]. Pourtant, une même protéine de l’horloge peut exercer des fonctions différentes d’un organe périphérique à l’autre. En effet, une délétion de bmal1 spécifiquement dans le tissu adipeux entraîne une augmentation de la prise de nourriture au cours de la période de repos, sans modifier le profil d’activité locomotrice, et favorise le développement de l’obésité et d’une hyperglycémie [ 12], tandis qu’une délétion spécifiquement dans le pancréas induit une hypo-insulinémie [ 13]. Par ailleurs, une délétion de bmal1 spécifiquement dans le foie entraîne une hypoglycémie durant la phase de repos, une augmentation de la clairance du glucose et des altérations du rythme circadien des gènes du métabolisme hépatique du glucose [ 14]. Une déficience pour Cry provoque, au contraire, une dérépression de la gluconéogenèse et une hyperglycémie [ 15, 16]. Ces données suggèrent qu’il existe un rôle spécifique des composants de l’horloge qui dépendent de l’organe et de la phase du cycle (utilisation ou stockage contre synthèse de novo). Ceci souligne la complexité des interactions entre horloges périphériques et métabolites « locaux ».

Chez l’homme, de nombreuses données confirment une telle relation entre horloge et métabolisme. En effet, des sujets sains soumis à des jours d’une durée de 20 h ou de 28 h présentent une intolérance au glucose et des taux élevés d’insuline, témoignant d’un impact métabolique négatif de la désynchronisation de l’horloge biologique [ 17]. De plus, la réponse à un bolus de glucose varie au cours de la journée chez un sujet sain, et la sensibilité à l’insuline chez l’homme diminue au fil de la journée (voir [ 18] pour revue). Plusieurs études ont identifié une association des polymorphismes dans les gènes de l’horloge (Clock, Bmal1, Cry, Rev-erbα) à l’obésité, l’hyperglycémie et le diabète de type 2 [ 19- 22]. Par ailleurs, plusieurs études attestent de l’augmentation de la survenue de l’obésité et d’un diabète de type 2 chez les travailleurs postés [ 23]. L’impact des désynchronisations plus légères, mais répétées, telles que le décalage social entre les horaires de semaine et ceux du week-end, ou le déficit chronique de sommeil n’a pas encore été évalué. Cependant, plusieurs études montrent qu’une réduction transitoire du temps de sommeil peut faire apparaître une intolérance au glucose [18].

Des systèmes élaborés, et parfois redondants, ont été mis en place pour connecter l’horloge circadienne aux nombreux métabolites reflétant l’état énergétique de la cellule, mais aussi aux nombreux facteurs de transcription permettant la corégulation de l’horloge et de gènes métaboliques. Pourtant, nous commençons seulement à comprendre le rôle respectif des gènes de l’horloge dans chacun des organes métaboliques clés. Ce travail est rendu difficile par les phénomènes de compensation observés entre les facteurs de l’horloge, et par la difficulté à dissocier les actions dépendantes de l’horloge de celles purement métaboliques. L’utilisation de modèles génétiquement modifiés au niveau de tissus spécifiques, et l’arrivée de molécules modulant l’activité de certains composants de l’horloge, devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes par lesquels les composants de l’horloge orientent les voies métaboliques vers une utilisation optimale des substrats énergétiques. Par ailleurs, l’impact des modifications épigénétiques dans le contrôle circadien du métabolisme doit être approfondi et nous obligera à reconsidérer les interactions entre horloge et métabolisme.

De nombreuses études montrent que les perturbations de nos horloges (travail posté, manque de sommeil) ont des conséquences néfastes sur notre santé [ 52] (→).

(→) Voir également la synthèse de A. Karamitri et al., page 778 de ce numéro

Des composés pharmacologiques visant Rev-erbα/β ont récemment montré les bénéfices d’un ré-entraînement de l’horloge sur la réduction de l’obésité et la résistance à l’insuline chez la souris. Même si l’utilisation thérapeutique de tels composés chez l’homme n’est pas encore d’actualité, ces résultats ouvrent de nombreuses perspectives sur les possibilités d’interventions sur l’horloge afin de traiter les désordres métaboliques.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Nos travaux sur les rythmes circadiens sont soutenus par des fonds provenant de la communauté européenne (Marie Curie international reintegration grant IRG (FP7) et European commission (FP7) consortium Eurhythdia, European genomic institute for diabetes (EGID, ANR-10-LABX-46), la Région Nord Pas-de-Calais, FEDER, ITMO/Astra Zeneca, la Société francophone du diabète (SFD) conjointement avec MSD, et la European foundation for the study of diabetes (EFSD). Bart Staels est membre senior de l’Institut universitaire de France.