Vignette (Photo © Inserm - Philippe Valet).

L’adiponectine et la résistine sont deux adipocytokines, hormones sécrétées par le tissu adipeux. Elles induisent des effets opposés sur la régulation de la sensibilité à l’insuline. L’adiponectine améliore la sensibilité à l’insuline alors, qu’à l’inverse, la résistine induit un état d’insulinorésistance.

• L’adiponectine est une protéine de 244 acides aminés majoritairement produite par le tissu adipeux blanc, mais elle est aussi retrouvée dans d’autres tissus comme l’os et le muscle [ 1, 2] (Figure 1). Chez l’homme, le niveau d’expression de son ARN messager varie selon la localisation, puisqu’il est plus faible dans le tissu adipeux viscéral que dans le tissu adipeux sous-cutané, que les sujets soient minces ou obèses. L’adiponectine est impliquée dans le métabolisme lipidique et glucidique, et semble jouer un rôle primordial dans la physiopathologie de l’obésité, du diabète de type 2 et de la maladie coronarienne. Chez un homme sain, l’adiponectinémie est de l’ordre de 5 à 30 mg/L, ce qui représente 0,01 % des protéines plasmatiques totales. Une adiponectinémie basse est prédictive d’une insulinorésistance ou d’un diabète de type 2. L’adiponectine plasmatique existe sous diverses formes moléculaires : forme monomérique et multimérique (monomères d’adiponectine organisés en une structure plus complexe grâce à des ponts disulfures), que l’on peut classifier en haut poids moléculaire (HMW), en poids moléculaire moyen (MMW), et en bas poids moléculaire (LMW). Pour agir au niveau cellulaire, l’adiponectine se fixe principalement sur deux récepteurs, AdipoR1 et AdipoR2, préférentiellement exprimés dans le muscle et le foie, respectivement. Les AdipoR sont des récepteurs à sept domaines transmembranaires, mais présentent une topologie inversée par rapport aux récepteurs de même type associés aux protéines G : la partie amino-terminale est intracellulaire et la partie carboxy-terminale extracellulaire [ 3]. Une fois activés, les AdipoR lient une protéine adaptatrice, APPL, qui relaye l’activation d’une adenosine monophosphate activated kinase (AMPK) [ 4]. L’AMPK est un composant majeur de la voie de signalisation de l’adiponectine impliquée dans ses effets métaboliques.

  Figure 1. Lieu de production, exemples de cibles et rôles de l’adiponectine et de la résistine dans les tissus périphériques. L’adiponectine majoritairement produite par le tissu adipeux est aussi trouvée dans d’autres organes comme le muscle et l’os. L’adiponectine présente des propriétés de sensibilisation à l’insuline, et sa concentration est diminuée en cas d’obésité souvent associée à une insulinorésistance. Elle agit via ses récepteurs AdipoR1 et AdipoR2 et améliore l’entrée cellulaire du glucose et l’oxydation des acides gras au niveau des muscles et du foie. La résistine est majoritairement produite par les macrophages et la moelle osseuse chez l’homme, et les adipocytes chez la souris. Chez cette dernière, elle est fortement impliquée dans les phénomènes d’insulinorésistance et d’adipogenèse, alors que chez l’homme son rôle est moins clair. ROR1 : receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 ; TLR4 : Toll-like receptor 4.

  Figure 1. Lieu de production, exemples de cibles et rôles de l’adiponectine et de la résistine dans les tissus périphériques. L’adiponectine majoritairement produite par le tissu adipeux est aussi trouvée dans d’autres organes comme le muscle et l’os. L’adiponectine présente des propriétés de sensibilisation à l’insuline, et sa concentration est diminuée en cas d’obésité souvent associée à une insulinorésistance. Elle agit via ses récepteurs AdipoR1 et AdipoR2 et améliore l’entrée cellulaire du glucose et l’oxydation des acides gras au niveau des muscles et du foie. La résistine est majoritairement produite par les macrophages et la moelle osseuse chez l’homme, et les adipocytes chez la souris. Chez cette dernière, elle est fortement impliquée dans les phénomènes d’insulinorésistance et d’adipogenèse, alors que chez l’homme son rôle est moins clair. ROR1 : receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 ; TLR4 : Toll-like receptor 4.

• La résistine est une protéine de 108 acides aminés chez l’homme et de 114 acides aminés chez la souris, qui appartient à la famille des resistin-like molecules ou FIZZ (found in inflammatory zone) [ 5]. Elle est constituée d’homodimères reliés par des ponts disulfures. Chez la souris, la résistine est directement produite par les adipocytes alors que chez l’homme, elle est exprimée dans les cellules de la moelle osseuse et les macrophages qui la transportent jusqu’aux adipocytes (Figure 1) [ 6, 7]. La résistine est corrélée au degré d’insulinorésistance chez la souris, alors que les données chez l’homme sont plus contradictoires. Chez la souris, son taux diminue sous l’influence des thiazolidinediones (qui améliorent la sensibilité à l’insuline) ; inversement, il est augmenté en cas d’obésité. Très peu d’informations sont connues à ce jour quant au mode d’action de la résistine. Aucun récepteur n’a été clairement identifié, et la voie de signalisation utilisée demeure tout aussi obscure. Des études récentes suggèrent que la résistine pourrait se lier au récepteur tyrosine kinase ROR1 (receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1) dans la lignée murine de préadipocytes 3T3-L1 [ 8], ou encore au récepteur TLR4 (Toll-like receptor 4) dans l’hypothalamus de souris [ 9].

Dans cette synthèse, nous rapporterons brièvement les rôles connus des adipocytokines adiponectine et résistine dans le métabolisme énergétique et la reproduction chez la femelle et le mâle. Puis nous décrirons le lien qu’elles pourraient établir entre ces deux fonctions, ainsi que leur possible implication dans le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) chez la femme et les infertilités liées à l’obésité.

L’adiponectine limite la prise de poids chez des rongeurs recevant un régime riche en graisses et en sucres, et il existe une relation inverse entre la résistance à l’insuline et les concentrations plasmatiques d’adiponectine [ 10]. La suppression de l’expression d’AdipoR1 et d’AdipoR2 s’accompagne d’une diminution de l’activité de PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor α), de l’oxydation des acides gras et de l’utilisation du glucose [ 11]. De plus, Civitarese et al. [ 12] ont observé que l’expression des deux récepteurs est diminuée chez les sujets ayant des antécédents familiaux de diabète de type 2. Ces données confèrent ainsi à l’adiponectine un rôle protecteur contre le développement du diabète de type 2. En fait, l’adiponectine peut être considérée comme un agent antidiabétique qui augmente la sensibilité à l’insuline en activant l’AMPK. Dans le foie, l’adiponectine augmente la phosphorylation du récepteur à l’insuline, l’oxydation des acides gras, et diminue la néoglucogenèse [ 13, 14]. Dans le muscle, l’activation de l’AMPK par l’adiponectine conduit à l’inactivation de l’acétylCoA, ce qui augmente l’oxydation des acides gras [14, 15]. Dans ce tissu, l’adiponectine favorise également l’utilisation du glucose en facilitant la translocation des transporteurs GLUT4 sensibles à l’insuline [ 16].

Chez l’homme, le rôle de la résistine dans le métabolisme est moins connu que celui de l’adiponectine. Chez la souris obèse, la concentration sérique de résistine est augmentée [ 17]. Chez ces animaux, l’administration d’un anticorps antirésistine corrige le taux de glucose circulant et améliore la sensibilité à l’insuline, mais l’administration de résistine recombinante n’entraîne qu’une intolérance au glucose. Chez l’homme, l’hypothèse selon laquelle la résistine serait une hormone principalement inductrice d’insulinorésistance reste à confirmer.

Pour contrôler les fonctions de la reproduction, l’adiponectine et la résistine pourraient également agir sur l’axe hypothalamo-hypophysaire (Figure 2). En effet, l’adiponectine, AdipoR1 et AdipoR2 et la résistine sont présentes dans l’hypothalamus et l’hypophyse chez l’homme et les rongeurs (pour revue voir [ 18]). Des études in vitro montrent que l’adiponectine, en activant l’AMPK, réduit la sécrétion in vitro de GnRH (gonadotropin releasing hormone) par les cellules hypothalamiques GT1-7. Ces effets pourraient s’expliquer par une inhibition de l’expression du gène KISS1 qui joue un rôle central dans la régulation de l’axe gonadotrope [ 19] (→). De plus, l’adiponectine inhibe également la libération de LH (luteinizing hormone) qu’elle soit basale ou induite par le GnRH dans la lignée murine gonadotrope LβT2 [ 20]. Au niveau de l’hypophyse, l’expression de la résistine est faible à la naissance chez la rate et augmente jusqu’à l’âge de 28 jours. Elle augmente au sevrage chez la femelle et à la puberté chez le mâle. De plus, sa concentration hypophysaire est deux à trois fois plus importante chez les mâles que chez les femelles. D’autre part, la résistine diminue in vitro l’expression des récepteurs AdipoR1 et AdipoR2 dans les cellules hypophysaires de rat en culture [ 21]. Le rôle de la résistine au niveau hypothalamique et hypophysaire reste à déterminer.

(→) Voir m/s n° 3, vol. 29, mars 2013, page 242

Figure 2. Schéma résumant les effets de l’adiponectine et de la résistine au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaire. L’adiponectine et la résistine sont présentes dans le liquide céphalorachidien, ainsi qu’au niveau des cellules hypothalamiques et hypophysaires où sont aussi exprimés les récepteurs AdipoR1 et AdipoR2. L’adiponectine réduit, via l’AMPK, les secrétions hypothalamiques de GnRH et la transcription du gène KISS1 in vitro dans les cellules GT1-7. Dans la lignée hypothalamique murine N1, une surexpression ou une inhibition de la résistine modifie l’expression des neuropeptides POMC et NPY, et aussi de l’adiponectine. Enfin, la résistine pourrait diminuer l’expression des récepteurs de l’adiponectine dans les cellules hypophysaires de rat. LH : luteinizing hormone ; NPY : neuropeptide Y ; AMPK : adenosine monophosphate activated kinase ; POMC : proopiomélanocortine ; GnRH : gonadotropin releasing hormone.

Figure 2. Schéma résumant les effets de l’adiponectine et de la résistine au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaire. L’adiponectine et la résistine sont présentes dans le liquide céphalorachidien, ainsi qu’au niveau des cellules hypothalamiques et hypophysaires où sont aussi exprimés les récepteurs AdipoR1 et AdipoR2. L’adiponectine réduit, via l’AMPK, les secrétions hypothalamiques de GnRH et la transcription du gène KISS1 in vitro dans les cellules GT1-7. Dans la lignée hypothalamique murine N1, une surexpression ou une inhibition de la résistine modifie l’expression des neuropeptides POMC et NPY, et aussi de l’adiponectine. Enfin, la résistine pourrait diminuer l’expression des récepteurs de l’adiponectine dans les cellules hypophysaires de rat. LH : luteinizing hormone ; NPY : neuropeptide Y ; AMPK : adenosine monophosphate activated kinase ; POMC : proopiomélanocortine ; GnRH : gonadotropin releasing hormone.

De nombreuses études épidémiologiques sur de grandes cohortes de femmes enceintes ont parfaitement démontré le lien entre l’indice de masse corporelle au moment de la conception et les chances de grossesses. Le risque de mettre plus d’un an à concevoir est augmenté de 27 % en cas de surpoids et de 78 % en cas d’obésité [ 42]. Les patientes obèses, enceintes après un traitement d’infertilité, ont un taux significativement plus élevé de fausses couches spontanées, taux qui est corrélé à l’importance de l’obésité. L’obésité peut affecter le tissu reproducteur à différents niveaux chez la femme : ovocyte, embryon, placenta et environnement utérin. Chez l’homme, une étude récente réalisée en France chez près de 2 000 individus, présentée à l’European society of human reproduction (ESHRE) en juillet 2011, indique que le surpoids entraîne une modification des paramètres du sperme, du fait probablement de désordres hormonaux ; les déficits en nombre, en mobilité et en vitalité des spermatozoïdes qui sont observés entraînent une réduction de la fécondité [ 43]. Il est difficile, pour l’instant, de décrire les mécanismes par lesquels l’obésité ou le surpoids affecte la qualité des gamètes mâles et femelles. Il peut s’agir de l’altération des concentrations plasmatiques des hormones de la reproduction et du métabolisme. En effet, le tissu adipeux est un site de production d’hormones stéroïdiennes, mais aussi d’adipocytokines dont les profils d’expression tissulaire et/ou plasmatique sont modifiés par l’obésité. L’excès de graisse favorise le métabolisme des œstrogènes en deux types d’hydroxyœstrogènes moins actifs, le stockage des hormones stéroïdes dans le tissu adipeux et modifie l’insulinosensibilité et la sécrétion de la SHBG (sex hormone-binding globulin), une protéine de liaison aux hormones sexuelles (testostérone et œstradiol) (pour revue voir [ 44]). Comme nous l’avons décrit ci-dessus, l’adiponectine et ses récepteurs, et la résistine sont exprimés par les tissus reproducteurs. Ainsi, ces hormones pourraient agir localement par voie paracrine ou autocrine, ou par voie endocrine sur les cellules de l’axe gonadotrope. Une obésité est souvent observée chez les patientes atteintes du SOPK (syndrome des ovaires polykystiques). Ce syndrome comporte à la fois des troubles de la fertilité et des troubles du métabolisme. Les patientes, 5-10 % des femmes en âge de procréer, présentent une hyperandrogénie, leurs cycles sont irréguliers (témoin de l’oligo-anovulation) et leurs ovaires micropolykystiques à l’échographie. Dans le SOPK, la concentration de l’adiponectine est diminuée indépendamment de l’indice de masse corporelle, mais est associée à l’obésité abdominale et à l’hyperandrogénie [ 45]. L’adiponectinémie est également diminuée chez un modèle murin de SOPK [ 46]. De plus, dans ce syndrome, un traitement par la metformine, antidiabétique de la famille des biguanides qui améliore la sensibilité à l’insuline et active l’AMPK, augmente dans certaines études le taux d’ovulation [ 47], et aussi l’adiponectinémie [ 48]. Quelques travaux ont également relié les taux plasmatiques de la résistine avec le SOPK. Ainsi, l’adiponectine et la résistine, comme d’autres adipocytokines, pourraient être un lien physiopathologique entre les anomalies métaboliques (insulinorésistance et obésité) et les troubles de la fertilité constatés chez les patientes souffrant d’un SOPK.

Plusieurs travaux ont montré la présence de l’adiponectine, de ses récepteurs et de la résistine au niveau de l’axe gonadotrope. Une hypothétique régulation centrale de la fonction de reproduction par ces deux adipocytokines semble possible, mais reste à explorer. Au niveau des gonades, l’adiponectine et la résistine régulent in vitro la stéroïdogenèse, ainsi que la maturation ovocytaire et le développement embryonnaire. Chez la femme, l’adiponectine pourrait jouer un rôle dans le développement embryonnaire pré-implantatoire. D’autre part, l’adiponectine émerge comme un nouveau régulateur positif de la fonction trophoblastique qui favorise la formation d’un placenta fonctionnel. Ainsi, comme dans le cas du syndrome métabolique, l’adiponectine ou ses analogues (adiponectine recombinante, agoniste des récepteurs de l’adiponectine) pourraient être utilisés dans le traitement de certaines infertilités. Enfin, il convient de s’interroger sur le rôle des autres adipocytokines (visfatine, chémérine, omentine, etc.) dans les pathologies du système reproducteur liées à l’insulinorésistance et à l’obésité.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.