Les anticorps monoclonaux (Acm) ont été utilisés pour le traitement des cancers dès le début des années 1980, avec le travail pionnier de l’équipe de Ronald Lévy (université de Stanford, États-Unis). Cette équipe a traité en 1982 un patient présentant un lymphome avec un Acm dirigé contre l’immunoglobuline présente à la surface des cellules de ce lymphome (Acm anti-idiotype) [ 1]. Seize Acm ont reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe et/ou aux États-Unis pour le traitement des cancers (deux d’entre eux, l’édrécolomab et le gemtuzumab ont été cependant retirés en raison de leur manque d’efficacité et d’un rapport bénéfice/risque défavorable) (Tableau I) ¹ (→) [ 17]. D’autres anticorps ont une indication en oncologie en République populaire de Chine, en Inde et dans d’autres pays du Sud-Est asiatique, ainsi qu’en Amérique latine (par exemple, Cuba) et en Amérique du Sud (par exemple, Brésil) (Tableau I). L’effet antitumoral de ces Acm repose sur des mécanismes parfois très différents, dépendants des molécules ciblées : une première catégorie d’Acm est dirigée contre les cellules tumorales, une seconde contre des molécules modulant l’environnement tissulaire et cellulaire des tumeurs (Figure 1). La vision initiale qui prévalait lorsque ces anticorps ont été développés était celle d’une sorte de « sérothérapie monoclonale », une immunothérapie passive [ 18]. Celle-ci reposait sur les capacités de ces anticorps à bloquer l’activation et/ou la prolifération des cellules tumorales (en ciblant par exemple des récepteurs de facteurs de croissance comme le récepteur de l’EGF [epidermal growth factor] ou HER2/neu [erbB-2, human EGFR2, epidermal growth factor receptor 2]), à induire une apoptose, même discrète (anti-CD20), ou à interférer avec les capacités d’adhérence des cellules tumorales (Acm ciblant EpCAM, epithelial cell adhesion molecule). Cette immunothérapie passive reposait également sur l’activation des mécanismes effecteurs de l’immunité, comme la cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC, antibody-dependent cell cytotoxicity), la phagocytose, ou l’activation de la voie classique du complément aboutissant à la formation d’un complexe d’attaque membranaire responsable de la mort des cellules tumorales (Figure 1). De nombreux efforts d’ingénierie ont été entrepris au cours de la dernière décennie pour optimiser ces fonctions effectrices, principalement en manipulant la région constante (Fc) de ces anticorps (qui sont principalement des Fc d’IgG1 humaines) [ 19], en couplant les anticorps à des drogues (par exemple au mono-méthyle d’auristatine E, MMAE) ou en les rendant bispécifiques, ce qui permet le recrutement de cellules de l’immunité comme les lymphocytes T (par exemple, le blinatumomab, un anticorps anti-CD3 et anti-CD19).

(→) Voir m/s n° 12, vol. 25, décembre 2009

Figure 1. Mécanismes d’action des anticorps monoclonaux à usage thérapeutique en oncologie. Le blocage de molécules d’adhérence comme EpCAM, impliquées dans la migration des cellules tumorales et les métastases, n’est pas figuré. Le blocage du VEGF, impliqué dans la formation des vaisseaux tumoraux, n’est également pas indiqué. ADCC : cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps ; CDC : cytotoxicité dépendante du complément ; RFcγ : récepteurs pour la région Fc des IgG ; Th : lymphocytes T auxiliaires.

Figure 1. Mécanismes d’action des anticorps monoclonaux à usage thérapeutique en oncologie. Le blocage de molécules d’adhérence comme EpCAM, impliquées dans la migration des cellules tumorales et les métastases, n’est pas figuré. Le blocage du VEGF, impliqué dans la formation des vaisseaux tumoraux, n’est également pas indiqué. ADCC : cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps ; CDC : cytotoxicité dépendante du complément ; RFcγ : récepteurs pour la région Fc des IgG ; Th : lymphocytes T auxiliaires.

Cependant, au cours de ces dernières années, le concept d’une surveillance des tumeurs par le système immunitaire s’est enrichi grâce à des études de grandes cohortes de patients atteints de divers cancers parmi les plus fréquents (colorectaux et pulmonaires) [ 2]. Outre leurs effets antitumoraux directs et rapides, les Acm pourraient avoir un impact important sur l’immunosurveillance des tumeurs en permettant à l’immunité adaptative de se développer pour exercer un contrôle accru des tumeurs ; ceci rendrait compte des réponses observées à long terme chez certains patients traités par des Acm (Figure 2). L’utilisation du trastuzumab (anti-HER2/neu) chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique est généralement associée à une présence accrue de lymphocytes T CD4⁺ spécifiques de peptides dérivés de HER2/neu [ 3]. De fait, l’effet thérapeutique du trastuzumab dépend de sa capacité à interférer avec la signalisation intracellulaire due à HER2/neu, mais repose aussi très probablement sur sa capacité à induire des réponses immunitaires innée et adaptative antitumorales.

Figure 2. Induction d’une immunité antitumorale adaptative par les anticorps monoclonaux. Les cellules tumorales recouvertes d’anticorps sont détruites par divers mécanismes effecteurs (Figure 1). Les fragments cellulaires, corps apoptotiques et complexes antigène/anticorps sont alors capturés par des cellules présentatrices d’antigènes (CPA), qui vont activer des lymphocytes T CD4+. Ces derniers induisent l’activation de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, sans doute de lymphocytes B, ainsi que l’apparition de lymphocytes T et B mémoires (CD4+ et CD8+). Cette immunité adaptative va alors contrecarrer les mécanismes inhibiteurs induits par les cellules tumorales et l’inflammation accompagnant la croissance tumorale, en contrebalançant l’action des lymphocytes T régulateurs (Treg) et des cytokines immunosuppressives et/ou pro-inflammatoires (IL-10, IL-6, etc.). La présentation croisée d’antigènes tumoraux par les CPA à des lymphocytes T CD8+, ainsi que les cellules myéloïdes suppressives comme les macrophages de type M2, ne sont pas représentées.

Figure 2. Induction d’une immunité antitumorale adaptative par les anticorps monoclonaux. Les cellules tumorales recouvertes d’anticorps sont détruites par divers mécanismes effecteurs (Figure 1). Les fragments cellulaires, corps apoptotiques et complexes antigène/anticorps sont alors capturés par des cellules présentatrices d’antigènes (CPA), qui vont activer des lymphocytes T CD4+. Ces derniers induisent l’activation de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, sans doute de lymphocytes B, ainsi que l’apparition de lymphocytes T et B mémoires (CD4+ et CD8+). Cette immunité adaptative va alors contrecarrer les mécanismes inhibiteurs induits par les cellules tumorales et l’inflammation accompagnant la croissance tumorale, en contrebalançant l’action des lymphocytes T régulateurs (Treg) et des cytokines immunosuppressives et/ou pro-inflammatoires (IL-10, IL-6, etc.). La présentation croisée d’antigènes tumoraux par les CPA à des lymphocytes T CD8+, ainsi que les cellules myéloïdes suppressives comme les macrophages de type M2, ne sont pas représentées.

Cette surveillance des tumeurs par le système immunitaire, qui s’exerce par le biais de cellules de l’immunité adaptative [2], peut être contrecarrée, ou du moins fortement limitée, par des mécanismes suppresseurs. Ceux-ci font intervenir des lymphocytes T régulateurs (Treg), des cellules myéloïdes suppressives (comme les macrophages M2), et/ou l’expression de molécules inhibitrices (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 [CTLA 4, CD152], programmed cell death protein-1 [PD-1, CD279], lymphocyte-activation gene 3 [LAG-3, CD223], etc.) à la surface de lymphocytes T. Différents Acm ont été récemment développés qui inhibent l’action de ces molécules et de ces cellules inhibitrices dans l’espoir de libérer l’immunité antitumorale. La stratégie la plus simple consiste à utiliser des anticorps antagonistes bloquant l’action de molécules inhibitrices (Figure 1). Ainsi ipilimumab, un Acm humain (obtenu en immunisant des souris humanisées) dirigé contre CTLA-4, a reçu une AMM en 2011 dans le mélanome métastatique, où il a permis d’obtenir une amélioration de la survie de plusieurs mois [ 10, 11]. Différents essais cliniques sont actuellement en cours avec des anticorps antagonistes dirigés contre d’autres molécules inhibitrices, comme PD-1 [ 12]. Mais d’autres stratégies sont également explorées dans des essais cliniques ou des modèles précliniques : elles visent notamment à combiner des anticorps antagonistes dirigés contre des molécules inhibitrices comme CTLA-4 ou PD-1, soit avec des anticorps agonistes capables de stimuler des molécules activant le système immunitaire (comme CD137, une molécule appartenant à la superfamille des récepteurs du TNF [tumor necrosis factor]) [ 13], soit avec des anticorps capables de recruter des mécanismes cytotoxiques après avoir lié des molécules exprimées par les cellules tumorales comme CD20 ou ErbB-2. Il a été montré, par exemple, que l’utilisation conjointe d’un anticorps anti-ErbB-2 et d’un anticorps antagoniste anti-PD-1 ou d’un anticorps agoniste anti-CD137 améliorait l’efficacité thérapeutique de l’anti-ErbB-2 [12]. L’effet bénéfique de cet anti-ErbB-2 requiert l’action de lymphocytes T CD8⁺ producteurs d’IFN-γ, action qui est accrue par l’activation de CD137 ou l’inhibition de PD-1. En utilisant un modèle de xénotransplantation, l’équipe de R. Lévy a de plus montré que le traitement par l’anticorps anti-HER2/neu trastuzumab induit une expression de CD137 à la surface des cellules NK ; un anticorps agoniste anti-CD137 permet alors d’induire une forte activité cytotoxique des cellules NK, même contre des cellules tumorales résistantes à l’action du trastuzumab [ 14]. La seule utilisation d’anticorps anti-CD137 est d’ailleurs actuellement évaluée chez des patients présentant différentes tumeurs solides (mélanomes, cancers du poumon, cancers de l’ovaire). Il a été montré - dans un modèle de souris immunocompétentes - qu’un anticorps agoniste anti-CD137 permet d’inhiber la croissance d’un lymphome in vivo et d’améliorer la survie des animaux, grâce au développement d’une immunité antitumorale s’inscrivant dans la durée. De plus, cet effet est renforcé par la déplétion des cellules Treg grâce à un anticorps dirigé contre le récepteur du folate-4 (FR4) [ 15]. Une autre stratégie actuellement explorée consiste à réévaluer l’effet thérapeutique de cytokines dont le développement a été arrêté du fait d’effets secondaires sévères aux doses utilisées, en les combinant avec des anticorps antagonistes. Ainsi, le traitement par l’IL-15, cytokine dont on sait qu’elle stimule l’activité antitumorale des lymphocytes T CD8⁺ et des cellules NK et NKT, permet de prolonger la survie de souris porteuses de tumeurs de la prostate. Cet effet est observé seulement si l’IL-15 est associée à un anticorps antagoniste bloquant CTLA-4 et à un anticorps bloquant l’interaction du ligand de PD-1 (PD-L1 ou B7-H1, B7 homolog 1, CD274) - exprimé par les cellules tumorales - avec ce récepteur (→) [ 16]. De plus, la fonction suppressive des lymphocytes T régulateurs CD4⁺CD25⁺ et CD8⁺CD122⁺ est diminuée chez les souris qui ont reçu la triple combinaison Acm/IL-15. Ainsi, cette combinaison thérapeutique a permis de rétablir l’activité antitumorale de l’IL-15, et elle ouvre la voie à une utilisation de cette cytokine à des doses plus faibles, permettant d’éviter des effets secondaires indésirables.

(→) Voir m/s, 2012, vol. 28, n° 5, page 481

Après avoir fait une percée remarquable dans l’arsenal thérapeutique anticancéreux au cours des quinze dernières années (dont témoignait le numéro thématique de médecine/sciences consacré à ce sujet en décembre 2009), les Acm utilisés en oncologie sont désormais perçus non seulement comme exerçant une activité cytotoxique antitumorale immédiate (Figure 1), mais également comme capables d’induire des modifications à long terme au sein des réseaux cellulaires et moléculaires chargés de l’immunosurveillance des tumeurs (Figure 2). L’induction de réponses immunes adaptatives antitumorales permet d’envisager des stratégies thérapeutiques nouvelles, visant à induire une mémoire immunitaire antitumorale, et permettant à l’immunosurveillance des tumeurs de jouer pleinement son rôle. Cette capacité d’induction de réponses adaptatives par des anticorps dirigés contre les tumeurs peut, de plus, être exploitée avec succès en combinant ces anticorps avec des anticorps inhibant les mécanismes suppresseurs de l’immunosurveillance mis en place au cours de la progression tumorale et des réactions inflammatoires qui l’accompagnent. Les essais cliniques en cours reposant sur cette stratégie permettront certainement de mieux évaluer son potentiel. Enfin, cette évolution de notre conception de l’action antitumorale des Acm nous oblige désormais à mieux penser l’articulation entre traitement par Acm, chimiothérapie et/ou radiothérapie, ainsi qu’à réévaluer les stratégies développées jusqu’alors, qui associent traitement par anticorps et immunomodulateurs agissant sur différentes étapes de l’immunité adaptative (facteurs de croissance hématopoïétiques comme le GM-CSF [granulocyte-macrophage colony-stimulating factor], interleukines comme l’IL-2, l’IL-15, etc.). Une nouvelle page de l’histoire des anticorps à usage thérapeutique en oncologie est en train de s’ouvrir.

Jean-Luc Teillaud déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (collaboration pour des travaux scientifiques, conférences) pour l’entreprise LFB.

Claire Deligne déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Les auteurs remercient le Dr Riad Abès pour sa contribution au travail de notre équipe auquel il est fait référence dans cet article.