Chez les mammifères, l’instauration d’une tolérance maternelle aux alloantigènes paternels exprimés par le fœtus est indispensable à la survie de ce dernier, et donc au succès reproductif. Divers mécanismes restreignent la réponse des lymphocytes T alloréactifs maternels vis-à-vis des antigènes fœtaux : inactivation des T maternels, faible efficacité de la présentation antigénique, faible expression des molécules du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) par le placenta, entre autres. Compte tenu de leur importance dans la suppression des réponses immunes inappropriées ou excessives (voir les deux synthèses récemment publiées dans médecine/sciences [ 1, 2]) (→), l’implication des lymphocytes T régulateurs (Treg, CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺) dans la tolérance maternelle vis-à-vis du fœtus a naturellement été envisagée. De fait, leur nombre augmente durant la grossesse normale, et des taux bas ont été observés dans des états de prééclampsie ou des fausses-couches spontanées. Mais sans plus de précision sur le rôle de ces cellules immunosuppressives dans la réponse immune maternelle aux antigènes paternels. A. Rudensky et son équipe (University of Washington, Seattle, États-Unis) répondent à cette question en démontrant, chez la souris, que seule la sous-population des Treg induits à partir des lymphocytes T CD4⁺ périphériques (pTreg) maternels, et non les Treg qui naissent dans le thymus (tTreg), contribuent à la tolérance fœtale. L’élégance et la rigueur de la stratégie expérimentale et de l’analyse phylogénique qui l’accompagne font de cet article publié dans Cell [ 3] un remarquable exemple de la subtilité dont font preuve les organismes pour assurer le succès de leur reproduction dans une finalité évolutive. On sait que l’induction de l’expression du gène Foxp3 est requise pour que les lymphocytes T naïfs périphériques se différencient en pTreg et que le TGF-β (transforming growth factor) et l’acide rétinoïque y contribuent. Or, les auteurs ont précédemment identifié une séquence intronique de type enhancer (CNS1), en aval du gène Foxp3, qui contient des éléments de réponse à Smad3 (un intermédiaire clé de la voie du TGF-β) et à l’acide rétinoïque. CNS1 facilite la conversion des LT CD4 en Treg, mais n’a aucun rôle dans la genèse des Treg thymiques. Les auteurs ont utilisé cet outil de façon très astucieuse pour cibler spécifiquement les pTreg lors de la gestation (Figure 1). Le modèle consiste à prélever les lymphocytes T de souris B6 (H2^b) pourvues ou non de la séquence CNS1, et qui expriment aussi (par transgenèse) un TCR qui reconnaît un alloantigène paternel (BALB/C, H2^d) lorsqu’il est présenté par le CMH de classe II des cellules présentatrices d’antigène (CPA) B6 (H2^b). Ce complexe peptide-CMH est très exprimé chez les fœtus F1 issus du croisement de femelles B6 x mâles BALB/C. Les lymphocytes T Foxp3^-CD4⁺ (± CNS1) sont injectés à des souris femelles B6 dépourvues de lymphocytes T (knock out pour Tcrβδ ) ; celles-ci sont accouplées avec des mâles BALB/C, créant un fœtus « allogénique » (Figure 1). Si les lymphocytes T B6 injectés aux souris receveuses B6 gestantes contiennent la séquence CNS1, une population Foxp3⁺CD4⁺ (0,5 à 1 % des CD4⁺) est induite, indiquant une conversion de certains LT CD4⁺ en pTreg spécifiques de l’alloantigène paternel présenté par les CPA B6 ou F1, et la gestation se poursuit. En l’absence de l’enhancer, il n’y a aucune émergence de pTreg Foxp3⁺ chez les femelles gestantes et le taux de résorption fœtale est accru. Il touche 10 à 50 % des embryons chez 50 % des femelles gestantes (Figure 1).

(→) Voir m/s n° 6-7, juin-juillet 2012, page 646 et n° 8-9, août-septembre 2012, page 757

Figure 1. Schéma de la stratégie expérimentale révélant l’induction de pTreg spécifiques d’un antigène paternel. Les lymphocytes T d’une souris B6 (H2b) exprimant un TCR spécifique d’un peptide I-Ed présenté par une molécule CMH H-2b (B6), et pourvus ou dépourvus de la séquence CNS, sont injectés à des souris B6 dépourvues de lymphocytes T (Tcrβγ -/-, incapables de recombiner les gènes du TCR) (1). Ces souris B6 Tcrβγ -/- sont croisées avec un mâle BALB/C (2). Le foetus exprime donc l’antigène peptidique I-Ed paternel, présenté par le CMH des cellules présentatrices d’antigène de la femelle gestante B6 (3). Ce peptide est reconnu par le TCR des lymphocytes T transfusés. Il en résulte l’activation des lymphocytes T, et l’enhancer CNS induit la transcription de Foxp3, qui enclenche la reprogrammation des lymphocytes T périphériques en Treg (4). Ceux-ci modèrent la réponse allogénique aux antigènes paternels et permettent à la gestation de se poursuivre. En l’absence de CNS, l’induction de Foxp3 n’a pas lieu, et aucun pTreg n’est induit, aboutissant à la perte de 50 % des embryons (5). Si la souris B6 est croisée avec un mâle B6 (B) (situation syngénique), aucun antigène paternel n’est reconnu comme étranger, et l’effet modulateur des Treg n’est pas requis. La gestation se poursuit que l’enhancer CNS soit ou non exprimé. Les Treg issus du thymus sont présents dans tous les cas, inchangés, et n’ont pas été représentés.

Figure 1. Schéma de la stratégie expérimentale révélant l’induction de pTreg spécifiques d’un antigène paternel. Les lymphocytes T d’une souris B6 (H2b) exprimant un TCR spécifique d’un peptide I-Ed présenté par une molécule CMH H-2b (B6), et pourvus ou dépourvus de la séquence CNS, sont injectés à des souris B6 dépourvues de lymphocytes T (Tcrβγ -/-, incapables de recombiner les gènes du TCR) (1). Ces souris B6 Tcrβγ -/- sont croisées avec un mâle BALB/C (2). Le foetus exprime donc l’antigène peptidique I-Ed paternel, présenté par le CMH des cellules présentatrices d’antigène de la femelle gestante B6 (3). Ce peptide est reconnu par le TCR des lymphocytes T transfusés. Il en résulte l’activation des lymphocytes T, et l’enhancer CNS induit la transcription de Foxp3, qui enclenche la reprogrammation des lymphocytes T périphériques en Treg (4). Ceux-ci modèrent la réponse allogénique aux antigènes paternels et permettent à la gestation de se poursuivre. En l’absence de CNS, l’induction de Foxp3 n’a pas lieu, et aucun pTreg n’est induit, aboutissant à la perte de 50 % des embryons (5). Si la souris B6 est croisée avec un mâle B6 (B) (situation syngénique), aucun antigène paternel n’est reconnu comme étranger, et l’effet modulateur des Treg n’est pas requis. La gestation se poursuit que l’enhancer CNS soit ou non exprimé. Les Treg issus du thymus sont présents dans tous les cas, inchangés, et n’ont pas été représentés.

En revanche, le croisement de ces souris femelles B6 avec des mâles B6, qui crée des fœtus syngéniques non immunogènes, n’entraîne aucune induction de pTreg Foxp3⁺. La pénétrance de ce phénotype CNS1 ^-/- est incomplète : cela s’explique par la multiplicité des mécanismes de tolérance des alloantigènes paternels, mais aussi par le temps de gestation court chez la souris, ce qui peut aussi atténuer les conséquences de l’absence de CNS1, qui seraient probablement plus sévères chez les espèces à gestation longue. L’ablation totale des Treg (thymiques et périphériques induits) chez des souris Foxp3^DTR knock-in traitées par la toxine diphtérique n’aggrave pas le taux de résorption fœtale observé chez les souris CNS1 ^-/- dépourvues des seules pTreg, suggérant un rôle minime des tTreg. Ces derniers curieusement ne compensent pas l’absence de pTreg, leur nombre et leur fonction ne variant pas en l’absence de CNS1 ; c’est une indication de l’indépendance des deux sous-populations tTreg et pTreg. L’analyse histologique des placentas des femelles B6 CNS1 ^-/- révèle des anomalies vasculaires (épaississement des parois vasculaires, nécrose des artères spiralées, thrombose des vaisseaux déciduaux, oedème) caractéristiques d’une réponse immune inflammatoire et qui peuvent rappeler certains aspects des placentas humains lors de prééclampsies [ 4]. L’exploration du statut et de la fonction des pTreg induites pourrait être fructueuse en clinique obstétricale.

L’aspect phylogénique est l’autre versant passionnant de cet article : la séquence CNS1 est très conservée, mais uniquement présente chez les mammifères euthériens, et absente des marsupiaux, monotrèmes et non-mammifères comme le poisson zèbre, et aucune séquence enhancer de Foxp3, répondant au TGF-β, n’a pu être trouvée chez le poisson zèbre et l’opposum. L’insertion de cet enhancer se serait faite via un rétrotransposon de type SINE (famille MIR) au moment de l’émergence des mammifères placentaires [ 5]. Comme si l’interaction accrue entre la mère et le fœtus que crée la présence d’un placenta requiert simultanément l’induction d’une tolérance immune maternelle active pour accepter la « greffe fœtale » immuno-incompatible et ainsi assurer le succès de la reproduction et donc faire du placenta un avantage évolutif. C’est un exemple d’« exaptation », terme par lequel S.J. Gould en 1992 désignait le rôle positif des rétrotransposons, permettant au génome de l’hôte d’acquérir une nouvelle fonctionnalité favorable à la pression évolutive [ 6]. A. Dupressoir et T. Heidman ont développé récemment un autre exemple dans ces colonnes de captation et d’insertion de séquences d’enveloppes rétrovirales ancestrales codant pour les syncytines, et accompagnant l’émergence des espèces à placenta chorioallantoïque [ 7].

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.