Les gliomes ou tumeurs gliales sont la forme la plus fréquente de tumeur cérébrale primitive (c’est-à-dire non métastatique) chez l’adulte. Aux États-Unis et en Europe, l’incidence de ce type de cancer est de l’ordre de 2,5 nouveaux cas pour 100 000 personnes par année [ 1]. Certaines prédispositions génétiques héréditaires aux gliomes ont été identifiées. Néanmoins, la majorité des gliomes (> 90 %) apparaissent de manière sporadique, en dehors de ces contextes génétiques, suggérant une combinaison de facteurs de risque intrinsèques (prédisposition ou susceptibilité génétique) et extrinsèques (facteurs environnementaux) dans le développement de ces tumeurs. Au cours des dernières décennies, la recherche a permis des avancées majeures dans la connaissance de la biologie des gliomes, laissant présager le développement de nouveaux outils diagnostiques et de nouveaux traitements plus efficaces et moins toxiques pour les patients. Parallèlement, ces découvertes ont également révélé la complexité et l’hétérogénéité des tumeurs gliales sur le plan moléculaire et cellulaire.

La classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) distingue sept principaux types de tumeurs gliales diffuses en fonction du type de cellules tumorales et du grade de malignité. Trois types de gliomes sont individualisés en fonction des similitudes morphologiques entre les cellules gliales normales et les cellules gliales tumorales : (1) les astrocytomes, (2) les oligodendrogliomes et (3) les oligoastrocytomes (ou gliomes mixtes). Dans les gliomes diffus, l’OMS distingue trois grades de malignité : (1) le grade II (gliomes diffus de bas grade), (2) le grade III (gliomes anaplasiques) et (3) le grade IV (glioblastomes) (Tableau I). Le grade de malignité est déterminé par le degré de différenciation de la tumeur et sa cellularité, ainsi que la présence d’atypies cytonucléaires, d’activité mitotique, de prolifération microvasculaire et de nécrose.

Bien que constituant l’étalon or pour le diagnostic des tumeurs gliales, la classification de l’OMS est basée sur des critères subjectifs et peu reproductibles dans certains sous-types tumoraux [ 2]. Elle demeure également imparfaite pour prédire le pronostic et la réponse individuelle aux traitements. En effet, au sein d’un même sous-type histologique, les tumeurs ont des évolutions très différentes.

D’importants efforts de recherche ont donc été menés au cours des dernières années afin d’identifier des biomarqueurs moléculaires (anomalie génétique, anomalie de l’ARN et/ou anomalie protéique) informatifs au niveau diagnostique, pronostique, prédictif ou de susceptibilité/prédisposition permettant d’identifier des sous-groupes histomoléculaires plus homogènes. La classification histomoléculaire des tumeurs (Tableau I) s’est avérée une approche intéressante pour affiner le diagnostic, et pour prédire le pronostic et la réponse aux traitements antitumoraux en cancérologie générale et en neuro-oncologie.

La codélétion des bras chromosomiques 1p et 19q est présente dans la majorité des oligodendrogliomes et associée à un meilleur pronostic et à une meilleure réponse à la chimiothérapie cytotoxique [ 3]. En effet, des données récentes indiquent que les tumeurs oligodendrogliales anaplasiques présentant la codélétion 1p/19q bénéficient clairement d’une chimiothérapie par PCV (combinaison de procarbazine, vincristine et CCNU), néoadjuvante ou adjuvante à la radiothérapie encéphalique. En revanche, ce bénéfice n’est pas démontré dans les tumeurs morphologiquement identiques ne présentant pas la codélétion 1p/19q [ 4]. De même, les mutations des gènes IDH1 ou IDH2 induisant entre autres la production de l’oncométabolite 2-hydroxyglutarate [ 5], ou la méthylation du promoteur du gène MGMT empêchant l’expression de l’enzyme de réparation de l’ADN MGMT [ 6, 7], sont prédictifs d’une survie plus longue et/ou d’une meilleure réponse à la chimiothérapie alkylante comme le témozolomide dans différents sous-types de gliomes.

En raison de son utilité, la classification histomoléculaire des gliomes est appelée à se développer de plus en plus.

En plus de l’hétérogénéité intertumorale, les gliomes présentent également une hétérogénéité intratumorale qui a suscité beaucoup de travaux de recherche ces dernières années. En effet, au sein d’une même tumeur gliale, il existe plusieurs populations ou sous-clones de cellules tumorales aux caractéristiques cellulaires et moléculaires hétérogènes. Cette hétérogénéité moléculaire et cellulaire permettrait à la tumeur de se développer dans différents environnements ou dans un environnement dynamique (face à l’hypoxie, au stress métabolique, à la chimiothérapie, à la radiothérapie ou à une thérapie ciblée contre un gène).

Plusieurs populations cellulaires distinctes coexistent selon la région de la tumeur : le corps proliférant, le front invasif, la niche hypoxique, les cellules initiatrices de gliomes (CIG) ou la population de cellules endothéliales formant la microvasculature tumorale (Figure 1A). À cette hétérogénéité cellulaire s’ajoute une hétérogénéité moléculaire au sein d’une même région tumorale, entre différentes cellules voisines. Ainsi, l’amplification de multiples oncogènes (EGFR, MET ou PDGFRα [voir Glossaire]) a été observée simultanément et de façon mutuellement exclusive dans des cellules gliomateuses voisines [ 8] (Figure 1A). La méthylation du promoteur de MGMT est également variable d’une cellule tumorale à l’autre [ 9]. Ces observations suggèrent des mécanismes moléculaires et cellulaires d’initiation et de progression tumorales complexes, ainsi qu’une coopération des différents sous-clones tumoraux entre eux et avec leur environnement afin de pérenniser la tumeur [ 10].

Figure 1. L’hétérogénéité des tumeurs gliales. A. Dans cet exemple, un glioblastome est représenté avec le corps de la tumeur (C), le front invasif (F), une niche hypoxique (H), les cellules endothéliales (E) formant la microvasculature tumorale, ainsi que des cellules initiatrices de gliomes (I) se trouvant typiquement dans les niches périvasculaires ou hypoxiques. Les sous-populations tumorales présentent un aspect morphologique différent. Encadré. À l’intérieur même d’une sous-population tumorale, les cellules présentent de façon hétérogène des altérations moléculaires, telles que l’amplification de l’EGFR (points oranges), de la MET (points jaunes), du PDGFRα (points verts) ou la méthylation du promoteur de MGMT (points bleus). B. Les différentes sous-populations tumorales expriment des gènes différents en faveur d’un comportement biologique différent [ 19– 29] (voir Glossaire pour définition des abréviations).

Figure 1. L’hétérogénéité des tumeurs gliales. A. Dans cet exemple, un glioblastome est représenté avec le corps de la tumeur (C), le front invasif (F), une niche hypoxique (H), les cellules endothéliales (E) formant la microvasculature tumorale, ainsi que des cellules initiatrices de gliomes (I) se trouvant typiquement dans les niches périvasculaires ou hypoxiques. Les sous-populations tumorales présentent un aspect morphologique différent. Encadré. À l’intérieur même d’une sous-population tumorale, les cellules présentent de façon hétérogène des altérations moléculaires, telles que l’amplification de l’EGFR (points oranges), de la MET (points jaunes), du PDGFRα (points verts) ou la méthylation du promoteur de MGMT (points bleus). B. Les différentes sous-populations tumorales expriment des gènes différents en faveur d’un comportement biologique différent [ 19– 29] (voir Glossaire pour définition des abréviations).

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.