Des mutations de NOTCH1 sont connues depuis plusieurs années dans les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) ; elles se traduisent par une activation constitutive de la transcription des gènes cibles de cette voie [8]. Durant sa maturation, la protéine NOTCH1 est clivée en deux parties : une partie extracellulaire (ECN) et une partie intracellulaire (ICN) qui interagissent entre elles. L’interaction de NOTCH1 avec ses ligands libère ICN qui migre dans le noyau où elle interagit avec le facteur de transcription RBPJk et active les gènes cibles de la voie. Dans les LAL-T, les mutations de NOTCH1 peuvent soit faciliter la dissociation de la partie intracellulaire ICN de NOTCH1, soit entraîner la perte du domaine PEST de déstabilisation de ICN. Ce sont des mutations de ce dernier type qui sont présentes dans les LLC, principalement une mutation « saut de phase » touchant le codon correspondant à l’acide aminé P2515 [9–11]. Des mutations de NOTCH1 sont également trouvées dans les lymphomes. Comme pour les LAL-T, des mutations inactivatrices du gène FBXW7 - qui exerce normalement un rétrocontrôle sur la voie NOTCH1 - sont aussi retrouvées dans les LLC [6].

Des mutations ponctuelles de MYD88 ont déjà été décrites dans des lymphomes de type B. Il s’agit systématiquement de mutations faux-sens de type activateur. Les mutations de MYD88 entraînent l’activation des facteurs de transcription STAT3 et NFkB. La mutation L265P décrite dans les LLC est largement majoritaire dans les lymphomes de type B.

La surprise de cette série de résultats récents est l’identification de mutations dans des gènes dont les produits sont impliqués dans le contrôle de l’épissage de l’ARN. L’implication d’oncogènes dans les mécanismes de maturation de l’ARN est connue depuis longtemps. On peut citer OTT/RBM15 qui est impliqué dans l’export des ARN messagers vers le cytoplasme et remanié dans les translocations t(1;22)(p13;q13) des leucémies à mégacaryoblastes [12, 25]. Un autre exemple est l’implication des protéines du nucléopore, NUP98 et NUP214, dans des protéines de fusion créées par des remaniements géniques [13].

Dans les SMD, 8 gènes codant pour des protéines impliquées dans l’épissage sont mutés avec une fréquence variable [1, 2]. Hormis les mutations inactivatrices qui touchent - presque uniquement chez les hommes - le gène SRSF2 localisé sur le chromosome X, les autres mutations sont des mutations faux-sens qui s’accumulent à haute densité dans des régions spécifiques de ces gènes, affectant très souvent un acide aminé unique. Ce type de profil de mutation indique souvent un gain de fonction. Ces mutations pourraient affecter l’efficacité de l’assemblage des splicéosomes ou de l’épissage lui-même. L’expression de la plupart des gènes pourrait être affectée du fait du maintien inopportun d’introns dans les transcrits matures, de l’omission d’exons, ou de la dérégulation des épissages alternatifs. Le rôle de l’épissage alternatif dans la différenciation cellulaire a été établi dans plusieurs exemples et la dérégulation de ces processus pourrait participer à la transformation cellulaire [14, 15] (→).

(→) Voir m/s n° 4, avril 2012, pages 372 et 381

Les mutations affectant l’épissage pourraient également entraîner une variation soit de l’efficacité de la transcription en amont, soit de la cinétique de l’export vers le cytoplasme en aval. Les vitesses de transcription, d’épissage et de transport vers le cytoplasme sont liées et influencent la structure chromatinienne [16]. Schématiquement, un ralentissement (ou une accélération) de ces processus pourrait aboutir à la fermeture (ou à l’ouverture) de la chromatine indépendamment de la régulation normale, et donc à des anomalies de la différenciation cellulaire.

Il est possible que des altérations touchant d’autres aspects de la biologie de l’ARN jouent également un rôle dans les processus de transformation. Dans les LLC, des mutations de CPSF2, DDX3X et XPO1 (qui code pour l’exportine 1) ont été décrites. Le produit de CPSF2 est impliqué dans les processus de polyadénylation de l’ARN messager, les protéines de la famille des DEAD-box sont impliquées dans la biologie des ARN et XPO1 participe à l’export nucléocytoplasmique de protéines et d’ARN.

Des mutations affectant des gènes dont les produits participent au contrôle de la traduction ou de la stabilité des ARNm ont été décrites dans le myélome, un autre type de tumeur de la lignée lymphoïde B [17]. Des mutations de DIS3 (qui code pour une sous-unité catalytique des exosomes) ont été décrites : elles semblent être des mutations inactivatrices, associées à la perte de l’autre copie du gène. Ces mutations pourraient aboutir à une accumulation de certains ARNm et interférer avec le contrôle de la traduction. Des mutations de DIS3 ont par ailleurs été décrites dans des LAM (leucémies aiguës myéloblastiques) [18] et dans deux échantillons de LLC [6]. Des mutations de LRRK2, dont la protéine est impliquée, entre autres, dans le contrôle de la traduction par ses capacités à phosphoryler le facteur d’initiation de la traduction 4EBP, ont été rapportées. De plus, le gène FAM46C - qui est également muté dans le myélome - jouerait un rôle dans la traduction ou la stabilité de l’ARN.

Ces données sont bien sûr très récentes, mais il est curieux de constater que plusieurs étapes de la biologie de l’ARN, maturation, transport, traduction et dégradation, semblent être ciblées dans les processus de transformation tumorale. Elles s’ajoutent à la description du rôle de la perte du gène RPS14, codant pour une protéine ribosomique, dans la pathogenèse des SMD avec 5q- [19] et un rôle potentiel des ARN non codants dans le contrôle de l’épissage [16].

Le gène SF3B1, qui code pour une protéine impliquée dans l’épissage, est muté dans 10 à 15 % des SMD et une proportion équivalente de LLC. L’identification d’un gène muté à la fois dans les SMD et les LLC est inattendue, tant ces deux pathologies sont considérées comme éloignées sur le plan physiopathologique. Les SMD sont considérées comme des maladies de la cellule souche, tandis que les LLC sont considérées comme résultant de la transformation de cellules engagées dans la différenciation lymphoïde de type B. Une explication évidente est que les mutations de SF3B1 ont les mêmes conséquences dans les deux types de cellules, et donc participent aussi bien à la transformation d’un lymphocyte B qu’à celle d’un progéniteur myéloïde. L’observation de mutations de SF3B1 dans d’autres tumeurs, incluant des syndromes myéloprolifératifs et des tumeurs solides, plaide en faveur de cette hypothèse [2, 20]. SF3B1 pourrait participer à l’activité des polycomb repressive complex.

Des données récentes indiquent que les LLC pourraient dériver d’anomalies des cellules souches hématopoïétiques [21]. Un autre argument vient des études récentes du gène TET2 [26]. Les mutations de TET2 peuvent être observées dans des hémopathies myéloïdes malignes et dans des hémopathies lymphoïdes matures, principalement lymphoïdes T. Dans ces deux cas, il est possible de mettre en évidence la présence de ces mutations dans les progéniteurs myéloïdes, suggérant également que ces pathologies pouvant avoir pour origine une cellule souche [22]

Une partie de ces données pourrait rapidement trouver une application clinique du fait d’un lien établi entre ces mutations, la présentation clinique au diagnostic et le pronostic. De plus, SF3B1 est déjà la cible d’agents thérapeutiques, tels que la splicéostatine A [23]. Curieusement, les conséquences cellulaires de ces mutations semblent être néfastes pour la croissance cellulaire. La compréhension des mécanismes d’action de ces mutations est essentielle pour le développement de thérapies ciblées, mais nécessitera des analyses fonctionnelles plus poussées et le développement de modèles sophistiqués.