La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une perte progressive des fonctions cognitives et intellectuelles et constitue la principale cause de démence chez la personne âgée. Sur le plan neuroanatomique, la MA est définie par l’existence anormale de plaques correspondant à l’accumulation extracellulaire d’un peptide dit « β-amyloïde » et d’amas de dégénérescences neurofibrillaires dus à la protéine Tau hyperphosphorylée. Le rôle majeur du peptide β-amyloïde dans le développement de la MA et son dépôt sous forme de plaques ont été largement documentés chez l’homme. Cependant, il n’a pas été possible d’établir une corrélation entre la sévérité des déficits cognitifs chez les patients atteints et le nombre de plaques amyloïdes détectées sur le cerveau post-mortem. Au moins dans les premières étapes du développement de la MA, ce serait plutôt l’accumulation progressive d’oligomères solubles de peptides β-amyloïdes dans le cerveau qui serait neurotoxique [ 1, 2]. Une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires et cellulaires expliquant la neurotoxicité des oligomères de peptide Aβ est indispensable pour le développement de thérapies efficaces à un stade précoce de la MA. En particulier, la question se pose du lien entre accumulation de peptides β-amyloïdes solubles et détérioration précoce et irréversible de la mémoire.

Les mécanismes élémentaires de l’apprentissage et de la mémoire reposent sur les synapses et leur très grande capacité de plasticité structurale et fonctionnelle, d’où l’hypothèse que les synapses sont les premiers éléments affectés par la toxicité des oligomères de peptides β-amyloïdes. Il semble que la perte de synapses constitue un bien meilleur index du déclin cognitif que le nombre ou la taille des plaques amyloïdes, en particulier au début du développement de la pathologie [ 3, 4]. Une analyse morphométrique quantitative en microscopie électronique a révélé une diminution d’environ 25 % de la densité des synapses dans les régions corticales de malades, dans les premières années de développement des symptômes. Le degré de déclin cognitif est corrélé à une diminution de la quantité de protéines présynaptiques, comme la synaptophysine [ 5]. La prévention et le traitement de la maladie d’Alzheimer nécessitent une meilleure connaissance des processus qui conduisent au dysfonctionnement synaptique durant les phases précoces de la maladie, bien avant les phénomènes neurodégénératifs caractéristiques des dernières phases de la MA.

Le peptide β-amyloïde (Aβ) est issu du clivage d’une protéine membranaire, l’APP (amyloid precursor protein). Ce clivage dit « amyloïdogénique » est réalisé en deux étapes par les enzymes β- et γ-sécrétases (Figure 1). Les mutations les plus fréquentes observées dans les formes familiales de la MA (qui représentent moins de 10 % des cas de MA) touchent les gènes codant pour APP ou pour les présénilines (PSEN1 et PSEN2), qui participent au complexe γ-sécrétase [ 6]. Le clivage de l’APP successivement par les β- et γ-sécrétases produit des peptides de taille variable, dont les principaux sont les peptides Aβ40 et Aβ42. Les peptides amyloïdes peuvent se présenter sous forme d’assemblées oligomériques de taille et de solubilité variables, chaque oligomère présentant potentiellement un caractère toxique entraînant un dysfonctionnement synaptique et la mort neuronale. In vivo, Aβ42 a une forte propension à s’auto-agréger, ce qui lui confère une forte pathogénicité [ 7]. Le taux de peptide β-amyloïde dans le milieu extracellulaire peut être augmenté par une production accrue ou par une réduction de la clairance. Les mutations des PSEN1 et PSEN2 et de l’APP dans les formes familiales de la MA s’accompagnent d’un accroissement du niveau relatif de peptide Aβ42/Aβ40, et c’est plutôt ce niveau relatif qui serait indicatif de la pathogénicité des peptides β-amyloïdes. Il existe une voie concurrente de clivage de l’APP, dite non amyloïdogénique, qui fait intervenir une α-sécrétase. Cette enzyme clive dans la région correspondant au peptide β-amyloïde, prévenant la formation des peptides β-amyloïdes [ 8]. Au-delà du rôle de l’APP comme précurseur de peptides intervenant dans la MA, APP a une action physiologique neurotrophique et synaptogénique, soit comme protéine transmembranaire, soit par les fragments de clivage (CTF, C-terminal fragment et APPs) (Figure 1) [ 9, 10]. Ces fragments de clivage ont encore été très peu étudiés, même si le fragment CTF semble avoir lui-même un rôle pathologique [ 11].

Figure 1. Métabolisme de l’APPβ. La voie non amyloïdogénique implique le clivage par l’α-sécrétase à l’intérieur du peptide β-amyloïde (Aβ). Cette voie empêche la formation de Aβ, libère un fragment soluble APPsα et produit un fragment transmembranaire α-CTF. La voie amyloïdogénique implique le clivage par la β-sécrétase. Cette enzyme libère un fragment soluble APPsβ et produit un fragment transmembranaire β-CTF qui porte le peptide Aβ. La γ-sécrétase clive ensuite les CTF produits par les deux voies, libérant le peptide p3 à partir de α-CTF et le peptide Aβ à partir de β-CTF. Le domaine intracellulaire d’APP est alors libéré. La position du clivage par la γ-sécrétase détermine la longueur de l’Aβ (adapté de [10]).

Figure 1. Métabolisme de l’APPβ. La voie non amyloïdogénique implique le clivage par l’α-sécrétase à l’intérieur du peptide β-amyloïde (Aβ). Cette voie empêche la formation de Aβ, libère un fragment soluble APPsα et produit un fragment transmembranaire α-CTF. La voie amyloïdogénique implique le clivage par la β-sécrétase. Cette enzyme libère un fragment soluble APPsβ et produit un fragment transmembranaire β-CTF qui porte le peptide Aβ. La γ-sécrétase clive ensuite les CTF produits par les deux voies, libérant le peptide p3 à partir de α-CTF et le peptide Aβ à partir de β-CTF. Le domaine intracellulaire d’APP est alors libéré. La position du clivage par la γ-sécrétase détermine la longueur de l’Aβ (adapté de [10]).

Le lien étant établi entre niveaux de peptides β-amyloïdes et déclin cognitif, la question se pose des mécanismes par lesquels les oligomères Aβ solubles affectent la mémoire. Deux types d’approches expérimentales ont été utilisées depuis plus d’une décennie. La première approche consiste à étudier les effets aigus d’injections ou d’applications de peptides mono- ou oligomériques, soit synthétiques, soit naturels et issus de cerveaux de patients atteints de MA [ 12], par des approches cellulaires, électrophysiologiques et comportementales. La deuxième approche fait appel à des lignées de souris transgéniques qui surexpriment une des formes mutées d’APP ou de PSEN1 correspondant aux formes familiales de la MA, ou encore combinant les deux types de mutations. Ces mutations induisent une augmentation des oligomères Aβ solubles dans le cerveau et offrent la possibilité d’étudier les effets d’un niveau chronique élevé des peptides β-amyloïdes [ 13]. Il est à noter que les études utilisant les souris transgéniques se sont centrées sur des effets toxiques de type gain de fonction, bien que l’altération des fonctions physiologiques des protéines APP ou PSEN1 puisse aussi contribuer à la pathologie.

Les transgènes humains qui contiennent les mutations associées à la MA répliquent seulement une partie des aspects de la MA lorsqu’ils sont exprimés chez la souris. Cependant, ces modèles semblent reproduire assez fidèlement les aspects précoces du déclin cognitif. À ce titre, ce sont d’excellents modèles pour comprendre le lien entre peptides β-amyloïdes, dysfonctionnement synaptique et mémoire. Si l’on prend l’exemple des souris qui surexpriment la mutation « suédoise » de l’APP (Tg2576), celles-ci présentent dès 6 mois des déficits cognitifs et une augmentation de niveau de Aβ, puis les plaques amyloïdes apparaissent vers 9 à 12 mois [ 14]. Les capacités d’apprentissage spatial des souris transgéniques âgées de 6 mois sont réduites dans des tests comme la piscine de Morris où les souris doivent retrouver une plateforme immergée en utilisant des repères spatiaux, déficits qui sont observés couramment lorsqu’existent des lésions hippocampiques. De nombreux travaux ont confirmé ces résultats dans différents modèles de souris transgéniques [13] et ont proposé que l’augmentation du niveau d’oligomères Aβ était la cause du déficit cognitif précoce. À l’appui de cette hypothèse, l’injection intracérébroventriculaire, chez des rats sains, d’oligomères Aβ purifiés à partir de cerveaux de souris transgéniques ou d’oligomères synthétiques affecte l’apprentissage spatial [ 15], la reconnaissance d’objets [ 16] ou la mémoire à court terme [ 17]. La surabondance de Aβ pourrait en fait accélérer le processus naturel de vieillissement cognitif chez la souris [13]. Il est intéressant de noter que les déficits cognitifs dus à une accumulation d’oligomères Aβ peuvent être prévenus ou atténués par une immunisation avec un anticorps anti-Aβ qui réduit le niveau de Aβ (voir [ 18] pour revue). Ces résultats positifs de l’immunisation obtenus dans les modèles transgéniques ont ensuite promu des essais cliniques testant cette forme de thérapie chez l’homme [ 19].

Comment les oligomères Aβ induisent-ils un déclin cognitif ? De manière un peu schématique, la plasticité synaptique, et plus particulièrement la potentialisation à long terme (PLT) de la transmission synaptique, est considérée comme le corrélat de l’apprentissage et de la mémoire. La PLT peut être induite par une stimulation à haute fréquence des voies afférentes glutamatergiques. L’enregistrement de potentiels de champ synaptiques dans CA1 (une région de l’hippocampe) et dans le gyrus denté a démontré une altération du maintien à long terme de la PLT dans l’hippocampe de souris transgéniques [ 20, 21] ou après injection intracérébrale d’oligomères de Aβ [12], bien que ce résultat soit quelque peu discuté [ 22]. Il est probable que l’altération de la fonction synaptique aille au-delà d’une altération de cette forme conventionnelle de plasticité synaptique. En particulier, les réseaux hippocampiques pourraient devenir hyperexcitables chez les souris transgéniques par des mécanismes de compensation qui affectent les synapses inhibitrices GABAergiques [2]. Ces souris présentent une plus forte susceptibilité au déclenchement de crises épileptiques, ce qui est à mettre en rapport avec la pathologie chez l’homme (revues dans [ 23]). Des études plus récentes montrent que des souris possédant une mutation de l’APP et une mutation de la PS1 (PSEN1) présentent une inhibition des courants synaptiques glutamatergiques par un processus d’homéostasie synaptique qui s’accompagne d’une diminution de la densité synaptique des récepteurs AMPA (récepteurs du glutamate) [ 24]. De manière intéressante, cette inhibition de la transmission synaptique pourrait faire intervenir un mécanisme similaire à celui de la dépression synaptique à long terme (DLT), autre facette de la plasticité synaptique [17, 25]. La DLT s’explique par une diminution de récepteurs de type AMPA dans les synapses, par un mécanisme d’endocytose régulé par les récepteurs métabotropiques du glutamate de groupe I ou les récepteurs NMDA. Les oligomères Aβ affectent aussi l’expression de récepteurs NMDA à la surface des neurones [ 26] et facilitent la DLT, bien que les données à ce sujet soient contradictoires [25]. Les oligomères Aβ pourraient en fait induire une dépression synaptique en perturbant la recapture de glutamate dans la synapse et en promouvant l’activation de récepteurs NMDA extrasynaptiques [ 27]. Ces études concernent des effets à relativement court terme d’une augmentation de la concentration de peptide Aβ, et il semble nécessaire de réévaluer cette question dans des conditions d’augmentation chronique du taux de peptide Aβ plus proches de la pathologie.

En conditions physiologiques, la DLT est associée à une contraction ou à une perte des épines dendritiques constituant le compartiment post-synaptique de la majorité des synapses excitatrices. Le remodelage des épines dendritiques et la formation de nouvelles synapses, même chez l’adulte, sont des processus qui dépendent de l’activité neuronale et qui participent à l’encodage d’informations. Une perte ou une altération des épines dendritiques est une caractéristique morphologique du cerveau post-mortem de malades atteints de la MA, et elle survient chez les souris transgéniques modèles de cette maladie bien avant la perte des neurones (pour revue [5]). L’induction d’une forme de DLT de la transmission synaptique par Aβ et la réduction des épines dendritiques pourraient donc partager la même voie de signalisation, faisant intervenir les récepteurs du glutamate de type NMDA et de type métabotropique.

Les mécanismes moléculaires par lesquels Aβ affecte la transmission synaptique restent très mal connus. Sur des neurones en culture, des oligomères synthétiques de Aβ se lient sur des sites synaptiques et déclenchent un processus pathologique qui se traduit par un changement de morphologie des épines dendritiques et une perte de récepteurs NMDA [ 28]. Des études biochimiques indiquent une interaction directe de Aβ avec les récepteurs de l’acétylcholine (récepteurs nicotoniques a7) [ 29], et potentiellement les récepteurs du glutamate (NMDA et mGluR) [ 30]. Il apparaît clairement que les oligomères Aβ modifient l’expression synaptique des récepteurs du glutamate, par différents mécanismes directs ou indirects, impliquant par exemple le trafic membranaire ou intracellulaire de ces récepteurs [26, 31].

En conclusion, un ensemble important de résultats récents montre que, bien avant la dégénérescence neuronale, la structure, la fonction et la plasticité des synapses sont altérées par une surproduction de peptides β-amyloïdes sous forme d’oligomères. Il en découle un dysfonctionnement des régions impliquées dans les processus de mémoire et d’apprentissage. Bien que ce constat soit clairement établi, la compréhension des mécanismes moléculaires et des conséquences des altérations de la fonction synaptique sur l’activité des réseaux neuronaux est encore limitée. Pourtant, connaître ces mécanismes ouvrirait des possibilités thérapeutiques visant au rétablissement de fonctions synaptiques normales à une étape précoce de la MA où les atteintes cognitives sont encore réversibles.