En 2010, en France, près de 900 000 personnes sont atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA) et 225 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Cette pathologie affecte essentiellement les personnes âgées de plus de 65 ans et se traduit par la mort progressive et irréversible des neurones aboutissant à terme au décès du patient. L’espérance de vie se situe entre sept et neuf ans après le diagnostic initial (world Alzheimer report, 2009¹). Seule une autopsie réalisée post-mortem valide définitivement ce diagnostic en montrant la présence de deux types de lésions cérébrales caractéristiques de cette maladie : (1) les plaques amyloïdes issues de l’accumulation et de l’agrégation cérébrales exacerbées de différentes formes du peptide β amyloïde (Aβ) (majoritairement les formes Aβ_1-40 et Aβ_1-42) [ 31], et (2) les dégénérescences neurofibrillaires provoquées par l’accumulation d’une protéine du cytosquelette neuronal, la protéine tau (tubule associated unit), anormalement (hyper)phosphorylée [ 1, 32]. Il existe des relations très étroites entre ces deux lésions et le débat concernant leur rôle respectif dans l’apparition et l’évolution de la maladie d’Alzheimer est loin d’être clos. Cependant, certains arguments de poids plaident en faveur d’un rôle prédominant des peptides Aβ dans la maladie d’Alzheimer : tout d’abord, les formes familiales de la maladie d’Alzheimer, qui représentent environ 1 % des malades, sont exclusivement porteuses de mutations sur les gènes des voies de synthèse des peptides Aβ, ce qui aboutit, à terme, à la formation de plaques amyloïdes qui provoquent le dysfonctionnement et la mort des neurones [1]. Ensuite, ces observations sont corrélées avec divers modèles animaux dans lesquels les peptides Aβ sont produits en excès mimant ainsi la maladie d’Alzheimer et démontrant qu’augmenter la synthèse des peptides Aβ suffit à l’apparition de plaques amyloïdes et au développement de la pathologie. Cette hypothèse, appelée « cascade amyloïde », explique pourquoi la majorité des études se focalise sur la caractérisation du métabolisme de ces peptides.

Mais il a été constaté que les cerveaux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer ne produisaient pas davantage de peptides Aβ que les cerveaux de patients sains. Cette observation a été confirmée récemment par des études démontrant que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et ceux qui n’en sont pas atteints produisent les mêmes quantités de peptides Aβ et que l’accumulation et l’agrégation des peptides sont la conséquence d’un défaut d’élimination cérébrale de ce peptide [ 2]. Le problème semble donc résider dans l’élimination de ces peptides dont le rôle physiologique n’est d’ailleurs toujours pas élucidé. En condition physiologique normale, l’élimination de ces peptides du système nerveux central (SNC) fait intervenir des protéases spécifiques et des mécanismes d’efflux vers le sang à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) [ 3]. Les peptides Aβ plasmatiques pénètrent eux aussi dans le SNC en traversant la BHE [ 4], suggérant que des altérations de ces échanges pouvaient être à l’origine du processus pathologique. Cette hypothèse - ou « théorie vasculaire » - place la BHE au centre du processus de la maladie. Elle est d’autant plus pertinente que dans la majorité des cas de maladie d’Alzheimer, une accumulation massive de peptides Aβ est observée autour ou à proximité des microvaisseaux, sièges de la BHE [1]. De plus, la grande majorité des facteurs de risque associés à la maladie d’Alzheimer (athérosclérose, diabètes, hyperlipidémie, accidents vasculaires cérébraux, hypertension, etc.) sont également des facteurs de risque de maladies vasculaires [ 5].

Dès lors, il est essentiel de mieux comprendre la physiologie et le rôle de cette barrière dans les échanges de peptides Aβ entre le sang et le cerveau afin de pouvoir, à terme, développer de nouvelles approches thérapeutiques.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une barrière physique et métabolique qui isole le cerveau du reste de l’organisme (pour revue, voir [ 6]). Elle intervient quotidiennement dans la régulation de l’homéostasie cérébrale. Chez l’adulte, elle est associée aux 650 km de capillaires cérébraux et est plus particulièrement localisée au niveau des cellules endothéliales cérébrales (CEC) qui la composent ( Figure 1 ). Elle est composée également de péricytes, cellules musculaires lisses qui sont enchâssés dans la membrane basale, ainsi que de pieds astrocytaires. La BHE est une barrière physique qui contrôle étroitement les échanges entre le sang et le compartiment cérébral, car en plus des jonctions adhérentes, les CEC expriment de nombreuses protéines intervenant dans l’édification de jonctions serrées ( Figure 2 ). La régulation des échanges sang-cerveau se fait alors à travers le cytoplasme des CEC qui expriment à leur face abluminale (cerveau) ou luminale (plasmatique) des récepteurs et transporteurs ( Figure 2 ). Ce mécanisme de transcytose via des récepteurs reste encore peu étudié et semble faire intervenir dans certains cas les cavéosomes et les ­cavéoles [ 7].

Figure 1. Représentation schématique de la barrière hémato-encéphalique (BHE) localisée au niveau des capillaires cérébraux. Cette barrière est constituée de cellules endothéliales cérébrales (CEC) aux propriétés particulières, de péricytes et de pieds astrocytaires.

Figure 1. Représentation schématique de la barrière hémato-encéphalique (BHE) localisée au niveau des capillaires cérébraux. Cette barrière est constituée de cellules endothéliales cérébrales (CEC) aux propriétés particulières, de péricytes et de pieds astrocytaires.

Figure 2. La BHE est une barrière physique et métabolique. Les jonctions serrées sont formées de nombreuses protéines transmembranaires qui restreignent considérablement le passage de molécules entre deux CEC. Les jonctions adhérentes, elles, stabilisent les interactions entre les CEC. Ces dernières expriment des transporteurs impliqués spécifiquement dans le transport du glucose ou des acides aminés, par exemple. D’autres transporteurs restreignent l’entrée de molécules dans le parenchyme cérébral, c’est le cas notamment des pompes d’efflux que sont la P-gp et BCRP. Le transport des molécules à hauts poids moléculaires (protéines, lipoprotéines, etc.) au travers de la BHE se fait grâce à des récepteurs spécifiques situés sur les faces luminale et abluminale des CEC. Les mécanismes de transcytose restent encore peu étudiés. Certaines enzymes exprimées et parfois sécrétées par les CEC sont responsables de la dégradation de molécules potentiellement toxiques pour le SNC. C’est le cas de la monoamide oxidase (MAO) ou de la γ-glutamyl transpeptidase (γ-GT).

Figure 2. La BHE est une barrière physique et métabolique. Les jonctions serrées sont formées de nombreuses protéines transmembranaires qui restreignent considérablement le passage de molécules entre deux CEC. Les jonctions adhérentes, elles, stabilisent les interactions entre les CEC. Ces dernières expriment des transporteurs impliqués spécifiquement dans le transport du glucose ou des acides aminés, par exemple. D’autres transporteurs restreignent l’entrée de molécules dans le parenchyme cérébral, c’est le cas notamment des pompes d’efflux que sont la P-gp et BCRP. Le transport des molécules à hauts poids moléculaires (protéines, lipoprotéines, etc.) au travers de la BHE se fait grâce à des récepteurs spécifiques situés sur les faces luminale et abluminale des CEC. Les mécanismes de transcytose restent encore peu étudiés. Certaines enzymes exprimées et parfois sécrétées par les CEC sont responsables de la dégradation de molécules potentiellement toxiques pour le SNC. C’est le cas de la monoamide oxidase (MAO) ou de la γ-glutamyl transpeptidase (γ-GT).

La BHE est également une barrière métabolique, car on y trouve l’expression intra et extracellulaire d’enzymes telles que la monoamine oxydase (MAO) ou la γ-glutamyl transpeptidase (γ-GT), capables d’hydrolyser des substrats susceptibles d’être toxiques pour le SNC ( Figure 2 ). De plus, des pompes d’efflux utilisant l’énergie issue de l’hydrolyse de l’ATP telles que la P-gp (P-glycoprotéine), les protéines de la famille des MRP (multidrug resistance-associated proteins) ou BCRP (breast cancer resistant protein) sont exprimées par les CEC et empêchent certaines substances d’atteindre le SNC ou facilitent leur élimination cérébrale.

La BHE joue donc un rôle essentiel dans le fonctionnement cérébral, et des études réalisées in vivo ont démontré l’implication de certains récepteurs localisés au niveau de la BHE dans les échanges de peptides Aβ entre le sang et le cerveau ( Figure 3 ). C’est, par exemple, le cas des récepteurs LRP1 (low density lipoprotein receptor-related protein-1) [3], et RAGE (receptor for advanced glycation end-products) [4]. Ces deux récepteurs interviendraient respectivement dans l’efflux (du SNC vers le sang) et dans l’influx (du sang vers le SNC) de peptides Aβ à travers la BHE. La mise en évidence, au niveau de microvaisseaux cérébraux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, d’une diminution d’expression de LRP1 et au contraire d’une augmentation de l’expression de RAGE [ 8] renforce l’hypothèse de leur implication dans la maladie d’Alzheimer et motive les chercheurs à décrypter les mécanismes de transport endothéliaux de ces peptides.

Figure 3. La BHE est au centre du métabolisme des peptides Aβ. Le récepteur RAGE est impliqué dans l’influx de ces peptides alors que le récepteur LRP1 est impliqué dans l’efflux cérébral. Les pompes d’efflux telles que la P-gp ou BCRP restreignent l’entrée des peptides Aβ vers le parenchyme cérébral. Le pool cérébral de ces peptides est également contrôlé par la présence d’enzymes capables de les dégrader et synthétisées en partie par les CEC telles que NEP, ECE-1 ou IDE.

Figure 3. La BHE est au centre du métabolisme des peptides Aβ. Le récepteur RAGE est impliqué dans l’influx de ces peptides alors que le récepteur LRP1 est impliqué dans l’efflux cérébral. Les pompes d’efflux telles que la P-gp ou BCRP restreignent l’entrée des peptides Aβ vers le parenchyme cérébral. Le pool cérébral de ces peptides est également contrôlé par la présence d’enzymes capables de les dégrader et synthétisées en partie par les CEC telles que NEP, ECE-1 ou IDE.

Le pool cérébral de peptides Aβ est également étroitement contrôlé par une batterie de protéases impliquées dans diverses autres voies métaboliques et généralement exprimées par les neurones et cellules gliales. Les mieux caractérisées de ces enzymes sont IDE (insulin degrading enzyme), la NEP (néprilysine) et ECE-1 (endothelin-converting enzyme 1). Diverses études décrivent l’expression de ces trois enzymes par l’endothélium du système vasculaire cérébral et les CEC en culture. In vivo et in vitro, IDE est exprimée par les cellules endothéliales des microvaisseaux cérébraux chez l’homme [ 20], essentiellement sur leur membrane abluminale faisant face au compartiment cérébral [ 21]. L’expression de NEP au niveau des microvaisseaux cérébraux des patients atteints de maladie d’Alzheimer est diminuée lorsqu’elle est comparée aux patients non atteints [ 22]. D’autres études suggèrent également des mécanismes de dégradations intracellulaires impliquant vraisemblablement les lysosomes des cellules endothéliales [9]. L’ensemble de ces données suggère que les cellules endothéliales joueraient également un rôle dans la dégradation des peptides Aβ cérébraux et que ces mécanismes de dégradation seraient moins efficaces lors de la maladie, contribuant ainsi à l’accumulation cérébrale de ces peptides.

Les études se focalisant sur la BHE concernent bien évidemment les CEC mais très peu de travaux s’orientent vers les péricytes, éléments indispensables à l’établissement et au maintien des propriétés de la BHE in vivo. Ces cellules sont directement au contact du liquide interstitiel cérébral et expriment fortement le récepteur LRP1 [ 23] et l’enzyme de dégradation NEP [22]. C’est donc en toute logique que les péricytes interagissent avec les peptides Aβ et interviennent dans leur élimination [ 24]. De plus, il a été observé une expression diminuée de NEP au niveau des cellules musculaires du système vasculaire cérébral chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer [22]. Au contraire, l’expression de facteurs de transcription essentiels à la différenciation des péricytes tels que SRF (serum response factor) et MYOCD (myocardin) est augmentée chez ces patients, affectant ainsi le phénotype de ces cellules [ 25]. Comme LRP1 est un gène cible de ces deux facteurs de transcription, l’hypothèse du rôle des péricytes dans la maladie d’Alzheimer et dans l’élimination des peptides Aβ n’en est que renforcée.

Certains travaux ont suggéré que des modifications d’intégrité de cette barrière pouvaient être à l’origine de la maladie d’Alzheimer. Par exemple, une étude récente réalisée chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer démontre qu’environ 25 % d’entre eux présentent des altérations de la perméabilité de la BHE [ 26]. Il est cependant probable que cette dysfonction observée chez certains patients soit la conséquence de la maladie et non la cause. En effet, les souris transgéniques produisant un excès de peptides Aβ développent des lésions de la BHE comparées aux souris sauvages [ 27], et diverses études réalisées in vitro démontrent l’effet potentiellement néfaste des peptides Aβ sur l’intégrité de la BHE et notamment sur l’expression et la localisation de certaines protéines de jonctions serrées [ 28, 29]. Reste à déterminer si ce sont les formes solubles ou insolubles de peptides Aβ qui provoquent cette réponse au niveau des CEC ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués, mais une étude récente suggère que c’est par le récepteur RAGE exprimé par les CEC qu’est déclenchée cette réponse de stress endothélial [ 30]. Ainsi dans la maladie d’Alzheimer, l’altération de la perméabilité de la BHE n’est pas systématique et serait probablement une conséquence de l’accumulation cérébrale de peptides Aβ et non la cause. Cette accumulation a vraisemblablement pour origine un défaut d’élimination de peptides Aβ, élimination dans laquelle la BHE est étroitement impliquée.

Selon « l’hypothèse vasculaire » de la maladie d’Alzheimer, certains facteurs favorisant l’apparition et le développement de la maladie tels que le diabète, l’hypertension, les maladies cardiovasculaires ou encore l’hyperlipidémie modifient en fait la physiologie de la BHE. C’est pourquoi in vivo, une augmentation de l’expression de RAGE, une diminution d’expression de LRP1, de la P-pg, de BCRP et des enzymes de dégradation des peptides Aβ sont observées et aboutissent à une accumulation cérébrale de peptides Aβ. Ces derniers s’agrègent alors et forment les plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie et influencent en retour la BHE en modifiant son intégrité.

À ce jour, les traitements utilisés dans la maladie d’Alzheimer ont essentiellement pour cible les neurones. Or, aucun d’entre eux ne permet de ralentir ou stopper le processus de dépôt des peptides Aβ. Les espoirs thérapeutiques reposent donc sur des essais ciblant les vaisseaux afin de réduire l’influx cérébral de peptides Aβ ou favoriser leur dégradation ou leur élimination cérébrale. Ainsi, la prévention (gymnastique cérébrale et physique, alimentation, hygiène de vie) reste pour le moment le meilleur moyen de ralentir l’apparition et l’évolution de cette maladie. Élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de la maladie d’Alzheimer est donc primordial afin de développer des moyens diagnostiques précoces ainsi que des approches thérapeutiques innovantes afin de lutter efficacement un jour contre cette maladie.

Les auteurs remercient tout particulièrement le professeur Vincent Bérézowski pour son aide graphique inestimable. Les travaux de Fabien Gosselet, de Pietra Candela et de Laurence Fenart sont actuellement financés par la Ligue européenne contre la maladie d’Alzheimer (LECMA) et la Fondation cœur et artères.