La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative caractérisée par deux types de lésions neuropathologiques : les dégénérescences fibrillaires, qui sont des agrégats intracellulaires de protéine Tau hyperphosphorylée, et les plaques séniles, qui correspondent à des dépôts fibrillaires extracellulaires de peptide amyloïde Aβ associés au recrutement et à l’activation d’astrocytes et de cellules microgliales. Selon l’« hypothèse amyloïde », la génération et l’accumulation de peptides Aβ constituent les éléments déclencheurs de la cascade d’événements pathogéniques responsables de la maladie. Des études récentes montrent que le système immunitaire réagit à ces altérations protéiques pathologiques et suggèrent un rôle de ces réponses immunes dans la physiopathologie de la maladie.

Deux populations de cellules monocytaires d’origine myéloïde jouent un rôle important dans les réponses immunitaires innées au cours de la maladie d’Alzheimer : les cellules microgliales, qui sont les macrophages résidents du système nerveux central, et des monocytes infiltrants dérivés de la moelle osseuse. Ces cellules expriment un panel de récepteurs membranaires et intracellulaires leur permettant de détecter des molécules et/ou déterminants constituant des signaux de danger, indicateurs d’altérations physiologiques. Après activation par le peptide Aβ, ces cellules ont la capacité de phagocyter et dégrader le peptide amyloïde, mais aussi de produire un ensemble de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires. Il a été suggéré que les cellules microgliales résidentes tendent à promouvoir la neuro-inflammation et le processus neurodégénératif, alors qu’à l’inverse, les monocytes recrutés depuis la circulation périphérique produiraient préférentiellement des facteurs neurotrophiques et des cytokines anti-inflammatoires, et favoriseraient la clairance du peptide Aβ par phagocytose. Néanmoins, les rôles exacts de ces différentes populations myéloïdes dans la physiopathologie de la maladie restent controversés et apparaissent très complexes, semblant varier selon la nature, l’intensité et la succession des signaux activateurs, et par conséquent selon le stade de la maladie [ 1, 2].

Plusieurs études ont mis en évidence le développement spontané, chez les sujets âgés et les patients atteints de maladie d’Alzheimer, de réponses lymphocytaires T et B spécifiques du peptide Aβ. Des anticorps naturels dirigés contre les formes toxiques du peptide Aβ ont été mis en évidence dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien de patients et de sujets témoins [ 3]. Le taux de ces anticorps diminue avec l’âge et la progression de la maladie [3], et le nombre de plaques amyloïdes chez les patients est inversement corrélé à la présence d’anticorps associés aux plaques [ 4]. Une fréquence accrue de lymphocytes T anti-Aβ est également observée dans le sang des patients atteints de maladie d’Alzheimer [ 5]. La nature exacte des populations de cellules T impliquées et leur rôle dans la physiopathologie de la maladie restent cependant encore à déterminer.

Les premières approches expérimentales d’immunothérapie anti-Aβ, évaluées dans des modèles murins transgéniques, ont montré que la vaccination avec le peptide Aβ permet d’éliminer les plaques amyloïdes et de corriger les altérations cognitives observées dans ces modèles. Ces résultats prometteurs ont précipité le lancement d’un essai clinique (AN1792), qui a rapidement été interrompu du fait de la survenue, chez 6 % des patients, de méningoencéphalites imputées à des réponses lymphocytaires T induites par la vaccination [ 6].

À la suite de ces complications, la totalité des approches d’immunothérapie anti-Aβ de seconde génération actuellement développées par les groupes industriels sont basées exclusivement sur l’administration ou l’induction d’anticorps seuls. Des résultats récents d’essais cliniques remettent en cause l’efficacité de ce type d’approches et soulignent de possibles effets secondaires [ 7]. Alors que les anticorps anti-Aβ semblent effectivement induire une régression des plaques amyloïdes, cette dernière n’est en revanche pas corrélée à un bénéfice clinique, comme le suggèrent des études neuropathologiques effectuées dans un groupe de patients de l’essai AN1792 [7, 8].

Les études précliniques initiales réalisées chez la souris ont clairement montré un effet thérapeutique des approches d’immunisation active utilisant le peptide Aβ. Le(s) type(s) d’effecteur(s) immunitaire(s) impliqué(s) dans les effets observés reste(nt) néanmoins indéterminé(s). En parallèle d’une induction possible d’encéphalites, attribuée aux réponses T chez certains patients de l’essai AN1792, plusieurs travaux dans des modèles murins ont décrit un rôle thérapeutique potentiel de certaines populations de cellules T CD4⁺ anti-Aβ [ 9]. L’ensemble de ces données cliniques et précliniques suggèrent un rôle complexe des réponses T spécifiques du peptide Aβ, qui semblent pouvoir présenter un effet bénéfique ou délétère en fonction de la réactivité et de la fonctionnalité des populations cellulaires impliquées.

L’analyse approfondie de données d’études génomiques à grande échelle a récemment montré une association entre des polymorphismes géniques associés aux réponses immunes et la susceptibilité de développer une maladie d’Alzheimer, impliquant le système immunitaire dans l’étiologie de la maladie [ 10, 11]. Les gènes identifiés concernent non seulement les réponses immunitaires innées mais aussi les réponses adaptatives, impliquant notamment les cellules T CD4⁺. En complément des observations cliniques et expérimentales illustrant la complexité fonctionnelle des réponses T anti-Aβ, ces études soulignent la nécessité de mieux comprendre le rôle de ces réponses adaptatives dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer, et renforcent l’intérêt thérapeutique des approches d’immunothérapie basées sur leur modulation.

Du fait de leur capacité à capter et apprêter le peptide Aβ pour le présenter en association avec les molécules de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), les cellules myéloïdes impliquées dans les réponses innées au cours de la maladie d’Alzheimer constituent des partenaires et des cibles préférentielles des cellules T CD4⁺ anti-Aβ. L’étude du rôle de ces dernières dans la modulation fonctionnelle des cellules microgliales et des monocytes infiltrants est cruciale pour comprendre l’influence des réponses adaptatives cellulaires sur la progression de la maladie. La caractérisation détaillée de la physiologie, de la régulation et de la dynamique des réponses lymphocytaires T anti-Aβ, ainsi qu’une meilleure compréhension de l’impact des variations génétiques interindividuelles (CMH, polymorphismes, etc.) sur ces réponses adaptatives anti-Aβ apparaissent indispensables pour le développement de stratégies innovantes d’immunothérapie, efficaces et dénuées de risque. Dans une étude récente chez la souris, nous avons montré que des facteurs génétiques indépendants du CMH, mettant en jeu des cellules T régulatrices, sont impliqués dans le contrôle des réponses T anti-Aβ [10]. Les divergences entre les résultats des études précliniques et l’essai AN1792 soulignent également l’importance de développer de nouveaux modèles expérimentaux, plus spécifiquement adaptés à l’étude des réponses immunitaires au cours de la maladie d’Alzheimer.

L’implication du système immunitaire adaptatif dans l’étiologie de la maladie [11, 12] souligne l’importance de ce dernier comme source de biomarqueurs spécifiques, potentiellement très précoces, d’intérêt diagnostique et pronostique dans la maladie d’Alzheimer. La validation de tels marqueurs, permettant l’identification et la prise en charge des patients dès le stade préclinique de la maladie, avant même l’apparition des premiers symptômes, est un objectif clinique majeur pour l’évaluation de nouveaux traitements ciblant les mécanismes physiopathologiques de la maladie. Une stratégie d’identification d’anticorps IgG d’intérêt diagnostique potentiel dans le sérum de patients atteints de maladie d’Alzheimer a récemment été proposée [ 13]. La réelle valeur diagnostique précoce et/ou pronostique ainsi que la spécificité antigénique des deux types d’anticorps identifiés dans cette étude encore très préliminaire restent cependant à déterminer.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.