L’homéostasie du fer dans l’organisme repose sur un contrôle strict de l’absorption du fer au niveau des entérocytes matures de la villosité duodénale. L’hepcidine, une petite protéine synthétisée par l’hépatocyte, s’est révélée être un peptide hormonal clé du métabolisme du fer capable d’inhiber l’absorption intestinale du fer alimentaire.

Il y a deux ans, nous rapportions l’identification d’un facteur érythroïde, GDF15 - membre de la superfamillle TGFβ (transforming growth factor beta) -, dont la production médullaire est très augmentée chez les patients β-thalassémiques. Cela pouvait entraîner l’inhibition de la synthèse d’hepcidine et donc, indirectement, faciliter la surcharge en fer caractéristique de l’érythropoïèse inefficace chez ces patients [ 1]. Si peu de progrès ont été faits sur les mécanismes moléculaires de la répression de l’hepcidine, en revanche, un pas considérable dans la démonstration de l’effet délétère de cette répression de l’hormone sur la surcharge en fer et les anomalies de l’érythropoïèse associées à la thalassémie a été franchi. Dans un article du Journal of clinical investigation, Gardenghi et al. apportent la démonstration des effets thérapeutiques de l’hepcidine dans la thalassémie et montrent que cette hormone agit à un double niveau en corrigeant la surcharge en fer et en améliorant les paramètres hématologiques [ 2].

La première approche thérapeutique, corrigeant l’anémie par transfusion, a profondément modifié l’évolution de la maladie et permis la survie des patients. Cependant, il faut lui associer en continu un traitement chélateur du fer puisqu’elle entraîne une accumulation massive pathologique du fer, considérée comme la source principale des complications de la β-thalassémie. Dès la deuxième ou troisième décennie de la vie, la surcharge en fer domine le tableau clinique avec des troubles systémiques : dépôts au niveau du myocarde et des glandes endocrines, diabète, troubles hépatiques, et les sujets meurent de défaillance cardiaque entre 20 et 30 ans. La desferoxamine injectable est le principal chélateur, auquel s’ajoutent des chélateurs oraux, défériprone et déférasirox [ 3]. Le seul traitement curateur de la thalassémie est la greffe de moelle osseuse à partir d’un donneur HLA compatible qui a donné d’excellents résultats en Italie, puis en France, sur des séries de quelques centaines de patients [ 4]. L’avenir de la thérapie génique, malgré un succès récent dans un cas prototype [ 5], n’est pas connu, et cette approche semblerait pour l’instant inadaptée aux besoins économiques et démographiques.

C’est dans cette perspective qu’un abord thérapeutique par l’hepcidine a été envisagé dans un modèle murin de thalassémie. La souris th3/+ utilisée est hétérozygote pour une délétion qui élimine les deux gènes β^majeur et β^mineur, et présente un ensemble de symptômes comparable à celui d’une thalassémie intermédiaire, avec anémie, cellules érythroïdes immatures circulantes, accumulation de fer splénique et hépatique, élévation du fer sérique et de la saturation de la transferrine. Malheureusement, les souris th3/th3 chez lesquelles les gènes β-globine sont absents meurent au stade embryonnaire.

Dans le travail présenté par Gardenghi et al., les auteurs partent d’une hypothèse simple : la surcharge en fer des souris β-thalassémiques pourrait être évitée en limitant chez ces souris la quantité de fer absorbée [2].

Pour tester cette hypothèse, les auteurs soumettent, dans une première série d’expériences, les souris β-thalassémiques à un régime pauvre en fer et montrent qu’effectivement elles accumulent moins de fer dans les tissus. De façon plus inattendue mais non moins intéressante, ils constatent qu’alors même que l’érythropoïèse n’est que peu affectée, la splénomégalie et l’anémie sont très sensiblement améliorées par ce régime. De ces observations, ils concluent que les souris β-thalassémiques absorbent plus de fer que ce qui est nécessaire pour leur érythropoïèse. Cette hyper-absorption de fer étant corrélée à des niveaux bas d’hepcidine, la deuxième série d’expériences a consisté à faire remonter les taux d’hepcidine chez les souris β-thalassémiques. Pour cela les souris β-thalassémiques ont été croisées avec des souris transgéniques exprimant de façon constitutive l’hepcidine. Chez les souris β-thalassémiques exprimant le transgène codant l’hepcidine, l’anémie s’améliore et on observe une diminution de la teneur en fer des tissus à l’âge de 1 et 5 mois. De façon très intéressante, les auteurs montrent des niveaux réduits de chaînes α-globine associées à la membrane et une diminution des niveaux de ROS dans les globules rouges : cela est compatible avec l’idée que, in fine, l’augmentation d’hepcidine a permis d’améliorer la cause primaire des dommages cellulaires et la mort prématurée des globules rouges. Il reste cependant à définir si cette amélioration résulte d’une diminution de l’érythrophagocytose macrophagique, d’une augmentation de la durée de vie des globules rouges, ou des deux.

De façon importante, la correction phénotypique observée semble dépendante des niveaux d’hepcidine apportés par le transgène. En effet, les auteurs constatent que des souris doubles transgéniques exprimant des niveaux élevés d’hepcidine non seulement ne sont pas corrigées mais aggravent leur anémie, suggérant une étroite fenêtre thérapeutique pour l’activité de l’hepcidine dans ce modèle (Figure 2).

Figure 2 Effets de l’hepcidine sur les anomalies physiopathologiques de la β-thalassémie. Chez la souris thalassémique, les niveaux d’hepcidine sont bas, l’absorption du fer et le fer tissulaire sont augmentés et l’érythropoïèse inefficace conduit à l’anémie. L’addition d’hepcidine par transgenèse permet, lorsque les taux d’hepcidine sont revenus à la normale, d’améliorer les paramètres hématologiques et le statut martial des souris (surlignage rose). En revanche, les effets thérapeutiques de l’hepcidine sont perdus lorsque les concentrations de l’hepcidine deviennent supraphysiologiques (dernière ligne).

Figure 2 Effets de l’hepcidine sur les anomalies physiopathologiques de la β-thalassémie. Chez la souris thalassémique, les niveaux d’hepcidine sont bas, l’absorption du fer et le fer tissulaire sont augmentés et l’érythropoïèse inefficace conduit à l’anémie. L’addition d’hepcidine par transgenèse permet, lorsque les taux d’hepcidine sont revenus à la normale, d’améliorer les paramètres hématologiques et le statut martial des souris (surlignage rose). En revanche, les effets thérapeutiques de l’hepcidine sont perdus lorsque les concentrations de l’hepcidine deviennent supraphysiologiques (dernière ligne).

Enfin, les données de Gardenghi et al. permettent de mieux comprendre les résultats récents de Li et al. [ 10] montrant que lorsque des souris thalassémiques recoivent des injections répétées de transferrine, la protéine de transport du fer sérique essentielle pour l’érythropoïèse, leur phénotype s’améliore et que des constatations très similaires à celles du travail de Gardenghi et al. sont faites, avec notamment une augmentation de la production d’hepcidine. Il est probable que dans ce modèle également, ce sont les effets sur les globules rouges en aval de l’hepcidine qui sont bénéfiques.

En conclusion, les données de Gardenghi et al. et de Li et al. sont très encourageantes et laissent penser que toute thérapeutique visant à augmenter les niveaux d’hepcidine, ou utilisant des agonistes de l’hormone, pourrait être bénéfique à un double niveau chez les patients thalassémiques, par correction de la surcharge en fer et amélioration de l’anémie.