Les approches fondées sur le séquençage d’ADN à très haut débit continuent à progresser dans les différents secteurs de la génétique médicale, y compris dans celui de l’étude du comportement. Un récent article paru dans Nature [ 1] illustre bien cette démarche, ainsi que les dérives auxquelles elle peut donner lieu. Il s’agit ici de la recherche d’allèles de gènes impliqués dans les comportements impulsifs, et la double originalité de ce travail est de reposer sur un séquençage approfondi (deep sequencing, multiplicité de 80 environ) de nombreux gènes et sur l’étude d’une population bien particulière, celle de la Finlande qui descend d’un petit nombre de fondateurs et est restée très isolée jusqu’à récemment.

Selon les auteurs, l’impulsivité, malgré sa définition assez floue, pourrait être une composante commune à plusieurs maladies psychiatriques et comportements déviants, et justifie de ce fait une telle analyse : on pourrait peut-être accéder ainsi à un mécanisme qui sous-tend différents troubles et éclairer leur étiologie. Ils ont donc choisi d’analyser une série de gènes chez des individus hyper-impulsifs et des témoins normaux au sein de la population finlandaise. Celle-ci descend principalement de deux vagues d’immigration, l’une, il y a 4 000 ans, en provenance de l’Oural oriental et la deuxième, il y a 2 000 ans, d’origine indo-européenne. Pour différentes maladies héréditaires, on constate que seuls quelques-uns des allèles pathogènes connus - parfois un seul - sont présents en Finlande : l’hétérogénéité génétique est faible dans cette population, ce qui en fait naturellement un terrain de choix pour l’étude d’affections complexes. Les auteurs ont sélectionné 228 individus considérés comme violents et impulsifs sur la base de leur casier judiciaire et d’examens psychiatriques réalisés à l’université d’Helsinki. Ils les ont comparés à un groupe de 295 témoins et ont séquencé les exons de 14 gènes impliqués dans le métabolisme de la dopamine et/ou de la sérotonine^1,. Ils ont ainsi détecté quatre allèles surreprésentés chez les impulsifs et entraînant une perte de fonction de la protéine correspondante. En fait l’un de ces allèles est dominant et rend compte à lui seul de l’essentiel de l’association : c’est donc lui qui fait l’objet de la suite de l’étude. Il s’agit d’une mutation, baptisée Q20*, introduisant un codon de terminaison dans la séquence du gène HTR2B (5-hydroxytryptamine [serotonin] receptor 2B), qui code pour un type de récepteur de la sérotonine dans le cerveau². La fonction précise de ce récepteur est inconnue, mais il semble impliqué dans une voie de sécrétion de la sérotonine ; les auteurs montrent que le codon stop induit la dégradation de la protéine incomplète et donc une forte réduction de la quantité de récepteurs HTR2B chez les porteurs (hétérozygotes) de la mutation. Celle-ci est trois fois plus fréquente chez les individus impulsifs que chez les témoins et semble ségréger avec les troubles du comportement chez quelques familles analysées ; enfin l’étude de souris knock-out présentant, à l’état homozygote, une inactivation du gène Htr2b montre un accroissement des comportements impulsifs et exploratoires (novelty seeking) chez ces animaux. La boucle est ainsi bouclée : sommes-nous donc en présence de la découverte d’un gène de l’impulsivité (A gene for impulsivity) comme l’annonce un News & Views qui paraît dans le même numéro de Nature [ 2] et est répercuté en termes similaires par de nombreuses revues ?

En réalité, un examen un peu attentif de l’article de Bevilacqua et al. [1] révèle quelques faiblesses et incite, à tout le moins, à modérer des affirmations aussi catégoriques. La mutation Q20* est bien trois fois plus fréquente chez les impulsifs que chez les témoins, mais cette formulation masque la réalité des chiffres. En fait, 17 (sur 228) des impulsifs portent Q20*, versus 7 témoins sur 295. En d’autres termes, la très grande majorité (93 %) des impulsifs ne présentent pas la mutation, qui par ailleurs n’est pas totalement absente des témoins. De plus, les auteurs mentionnent brièvement un individu homozygote Q20*/Q20* et indiquent que ce dernier aurait tendance à un comportement violent sous l’influence de l’alcool, - phénotype caractéristique s’il en est ! Pourtant, l’effet de la mutation à l’état homozygote (absence totale du récepteur 5-HT2B) devrait être beaucoup plus marqué chez cette personne que chez les hétérozygotes... Enfin, les pedigrees censés montrer la transmission du phénotype (Figure 1) ne sont guère convaincants, même si, pris dans leur ensemble, ils atteignent une certaine validité statistique. Encore peut-on s’interroger sur la fiabilité du diagnostic d’affections comme l’antisocial personality disorder (ASPD), l’AUD (alcohol use disorder), l’anxiety disorder, le mood disorder ou encore sur la catégorie other personality disorder, une véritable orgie de classifications dont on peut se demander comment elle arrive à épargner quelques individus ! Au total, les auteurs ont certes identifié une mutation qui peut jouer un certain rôle dans la tendance à l’impulsivité, mais il me semble que les données rapportées dans cet article ne méritaient pas un full paper dans Nature, et qu’elles auraient gagné à être plus solidement étayées. Leur retentissement potentiel dans les médias a-t-il joué en faveur de leur publication ?

Figure 1 Une famille impulsive ? Q20* signale les individus porteurs (hétérozygotes) de la mutation, les hachures horizontales indiquent une personne présentant des troubles liés à l’alcool (AUD, alcohol use disorder), la couleur noire une personne considérée comme atteinte d’ASPD (antisocial personality disorder). On remarquera que, dans cette famille, une personne atteinte ne porte pas la mutation et qu’une autre personne qui, elle, porte la mutation n’est pas atteinte. Cette famille est représentative de l’échantillon présenté dans la figure 1 de [1] (extrait de la figure 1 de [1]).

Figure 1 Une famille impulsive ? Q20* signale les individus porteurs (hétérozygotes) de la mutation, les hachures horizontales indiquent une personne présentant des troubles liés à l’alcool (AUD, alcohol use disorder), la couleur noire une personne considérée comme atteinte d’ASPD (antisocial personality disorder). On remarquera que, dans cette famille, une personne atteinte ne porte pas la mutation et qu’une autre personne qui, elle, porte la mutation n’est pas atteinte. Cette famille est représentative de l’échantillon présenté dans la figure 1 de [1] (extrait de la figure 1 de [1]).

De fait, l’écho (A gene for impulsivity) donné à cette étude dans la partie News & Views de Nature rappelle de mauvais souvenirs : gène de l’homosexualité, de la criminalité [ 3] ou même « gène de Dieu » [ 4] selon l’incorrigible Dean Hamer. On aurait pu espérer que ce type de raccourci abusif n’ait plus cours à notre époque post-GWAS où, de faibles risques relatifs en héritabilité manquante [ 5], le monde de la génétique médicale a pris conscience des difficultés que pose le passage du génotype au phénotype. Apparemment, l’attrait d’un titre accrocheur reste suffisant pour justifier de telles approximations. Le sous-titre du News & Views enfonce le clou en annonçant « un gène muté dans une population de criminels violents finlandais » (A gene mutated in a population of violent Finnish criminal offenders), alors que, rappelons-le, la mutation n’a été trouvée que dans 17 des 228 « criminels violents ». Comme à l’époque du gène de l’homosexualité^3,, le décalage entre ce rapport de deux pages [2] et l’article original publié dans le même numéro de la revue [1] est marquant. Une rapide recherche sur Internet déniche d’innombrables échos sur ce thème (Figure 2) dont le point commun est d’insister sur le déterminisme génétique de l’impulsivité et de renforcer l’actuelle tendance au « tout génétique », déjà nourrie par les progrès indéniables des techniques de séquençage ultra-rapide et la publicité mensongère autour des tests génétiques en libre accès (DTC, direct to consumer) qui prétendent dévoiler votre destin médical alors qu’ils se bornent à indiquer des probabilités plus que contestables [ 6, 7]. Décidément, les imposteurs de la génétique [3] sont toujours parmi nous…

Figure 2 Un exemple d’interprétation de ces résultats trouvé sur Internet. Les scientifiques sont arrivés à la conclusion qu’il existe un gène qui dicte le niveau d’impulsivité.

Figure 2 Un exemple d’interprétation de ces résultats trouvé sur Internet. Les scientifiques sont arrivés à la conclusion qu’il existe un gène qui dicte le niveau d’impulsivité.