La fonction des récepteurs gustatifs T1R1 et T1R2 est restée méconnue jusqu’à la découverte de leur partenaire commun, le récepteur T1R3. Le récepteur chémosenseur des produits sucrants est composé des sous-unités T1R2 et T1R3, tandis que le récepteur chémosenseur umami¹ (le composant principal de cette saveur est le glutamate) est composé des sous-unités T1R1 et T1R3 [ 1– 3]. Ces récepteurs font partie de la classe C de la famille des RCPG (récepteurs couplés aux protéines G) [ 4], avec un large domaine extracellulaire composé d’un module Venus flytrap (VFTM) liant les ligands de type orthostérique et d’une région dite riche en cystéine (CRD) qui lie le domaine VFTM au domaine transmembranaire à 7 hélices qui est caractéristique des RCPG (Figure 1). Des études récentes montrent que le récepteur T1R2/T1R3 a 4 à 6 domaines d’interaction différents avec les ligands [ 5], ce qui lui permet de répondre à une grande variété de composés sucrants dont les sucres, des petites molécules de diverses classes chimiques (saccharine, stevia^2,, acide glycyrrhizique^3,, cyclamate), des peptides (aspartame, D-tryptophane) et même des protéines (brazzéine, monelline, thaumatine⁴) (Figure 1).

Figure 1 Récepteurs membranaires T1R aux sucrants et umamisants. T1R3 est la sous-unité commune aux récepteurs T1R2-T1R3 des composés sucrants et T1R1-T1R3 des composés umamisants. Les T1R présentent une large structure extracellulaire contenant le VFTM et le CRD et un motif transmembranaire (7TM) caractéristique des RCPG. Chacun de ces domaines est la cible de ligands agonistes très diversifiés allant des sucres (sucrose), acides aminés (D-tryptophane, L-glutamate), dipeptides (aspartame) jusqu’à des protéines (monelline), mais aussi des petites molécules (saccharine, cyclamate, stéviosides) et certains ions (plomb, zinc). Flèches et flèches barrées indiquent respectivement une action agoniste et une action inhibitrice.

Figure 1 Récepteurs membranaires T1R aux sucrants et umamisants. T1R3 est la sous-unité commune aux récepteurs T1R2-T1R3 des composés sucrants et T1R1-T1R3 des composés umamisants. Les T1R présentent une large structure extracellulaire contenant le VFTM et le CRD et un motif transmembranaire (7TM) caractéristique des RCPG. Chacun de ces domaines est la cible de ligands agonistes très diversifiés allant des sucres (sucrose), acides aminés (D-tryptophane, L-glutamate), dipeptides (aspartame) jusqu’à des protéines (monelline), mais aussi des petites molécules (saccharine, cyclamate, stéviosides) et certains ions (plomb, zinc). Flèches et flèches barrées indiquent respectivement une action agoniste et une action inhibitrice.

Les édulcorants artificiels sont utilisés depuis de nombreuses années pour procurer une sensation sucrée sans apport calorique. Cependant, il a été récemment découvert que les récepteurs chémosenseurs des sucrants ne sont pas dévolus à la seule fonction du goût ni leur expression strictement restreinte aux cellules des papilles gustatives situées à la surface de la langue et du palais mou. Ils sont en fait exprimés en dehors du système gustatif, notamment dans des cellules chémosensorielles de l’intestin où ils interviendraient dans les systèmes endocriniens du tractus gastro-intestinal [ 6], mais aussi dans les reins, le foie, les testicules, le pancréas exocrine, certains lymphocytes, et même certaines régions du cerveau [ 7, 8] (Figure 2). Leurs rôles physiologiques dans la signalisation en réponse aux nutriments et le concept de chémosensibilité à l’extérieur du système gustatif commencent à susciter un intérêt notable.

Figure 2 Expression des récepteurs chémosenseurs T1R. Les récepteurs T1R sont connus pour être les récepteurs du goût sucré et du goût umami. Cependant, ces récepteurs sont exprimés dans d’autres tissus et organes que les papilles de la langue et sembleraient participer à des fonctions physiologiques importantes telles que la sécrétion d’incrétines et d’insuline au niveau de l’intestin et du pancréas respectivement. L’étendue de leurs rôles et fonctions dans l’organisme et la raison de leur présence au niveau des testicules et du cerveau, par exemple, sont inconnues à ce jour (reproduit de Wikimedia commons, © dessin de Marina Ruiz).

Figure 2 Expression des récepteurs chémosenseurs T1R. Les récepteurs T1R sont connus pour être les récepteurs du goût sucré et du goût umami. Cependant, ces récepteurs sont exprimés dans d’autres tissus et organes que les papilles de la langue et sembleraient participer à des fonctions physiologiques importantes telles que la sécrétion d’incrétines et d’insuline au niveau de l’intestin et du pancréas respectivement. L’étendue de leurs rôles et fonctions dans l’organisme et la raison de leur présence au niveau des testicules et du cerveau, par exemple, sont inconnues à ce jour (reproduit de Wikimedia commons, © dessin de Marina Ruiz).

En effet, des études récentes ont démontré que non seulement les sucres, mais aussi les édulcorants artificiels, sont des agonistes puissants des récepteurs T1R, que ce soit au niveau lingual ou au niveau intestinal [6, 9]. Si les chémorécepteurs T1R des cellules gustatives signalent la présence d’aliments riches en glucides et en acides aminés au cerveau, ces mêmes récepteurs sont, par exemple, impliqués dans la régulation de la sécrétion d’incrétines (GLP-1^5, [glucagon-like peptide-1] et GIP [glucose-dependent insulinotropic polypeptide] dans les cellules intestinales de type L [6]. Le récepteur T1R3 serait le senseur de glucose au niveau de la lumière intestinale : celui-ci est impliqué dans l’induction du transport de glucose de type SGLT-1 (sodium/glucose co-transporter 1), conduisant à une absorption accrue de glucides en réponse à une administration régulière de sucres mais aussi de l’édulcorant sucralose [ 10]. Finalement, il semble que le récepteur T1R3 soit directement engagé dans les mécanismes de sécrétion d’insuline au niveau des cellules pancréatiques, en réponse à des concentrations fortes de sucrose (Krokravlsiki et al., communication personnelle) et que les souris invalidées pour T1R3 aient une prédisposition accrue à des anomalies de leur régulation glycémique proches de celles d’en état diabétique [ 11]. De manière plus générale, une étude clinique [ 12] a récemment révélé une observation plutôt inattendue : l’ingestion de soda de type diet soda provoquerait un risque accru de syndrome métabolique (MetSyn) [ 13], dont on connaît les risques, cardiovasculaires notamment.

Finalement, ces études indiquent que les récepteurs chémosenseurs des molécules dites sapides, ici les récepteurs aux sucrants, et les protéines de signalisation qui leur sont associées, auraient un rôle important dans l’homéostasie du glucose et le métabolisme énergétique chez les mammifères. Il semble donc pertinent d’émettre l’hypothèse selon laquelle une perturbation de leur activité pourrait influer, positivement ou négativement selon la classe de composés modulateurs, sur l’évolution, voire la genèse de maladies comme le diabète de type II et l’obésité. Ces études sont encore préliminaires, mais les résultats obtenus jusqu’à présent ébranlent certaines idées (parfois élevées au rang de dogme) concernant des aliments dits de régime et a priori bénéfiques, contenant des édulcorants artificiels non caloriques comme substituts hédoniques aux sucres.

Pendant les trente dernières années, beaucoup d’efforts ont porté sur la diversification des édulcorants de synthèse et l’accroissement de leur pouvoir agoniste, ainsi que sur le développement de molécules induisant des profils synergiques positifs, destinés à réduire la charge calorique en sucres dans l’alimentation humaine [ 14, 15]. On a aussi cherché des inhibiteurs des substances amères, notamment pour adoucir le goût de certaines préparations médicamenteuses. Toutefois, peu d’efforts de recherche ont été dédiés aux inhibiteurs des sensations sucrantes et umamisantes, probablement parce que les récepteurs du goût étaient considérés comme importants seulement pour la sensation du goût. Compte tenu de ce que l’on commence à savoir du rôle des récepteurs chémosensoriels en dehors du système gustatif, notamment de leurs implications métaboliques (Figure 2), le développement de molécules inhibitrices et/ou agissant en synergie négative pourrait représenter une approche novatrice en recherche pharmacologique et potentiellement, à plus long terme, pour la mise au point d’une nouvelle classe de médicaments.

Il existe des similitudes structurelles entre deux classes de composés : certains médicaments fibrates de première génération et certains herbicides auxiniques de type phénoxy-.

Les fibrates de première génération (acide clofibrique, bézafibrate) sont une classe de molécules thérapeutiques utilisées dans le traitement de nombreuses formes d’hyperlipidémie (Figure 3). Les récepteurs nucléaires de type peroxisome proliferator activated receptor, notamment alpha (PPAR-α) [ 23], sont la cible thérapeutique des fibrates. Des études avec des agonistes PPAR ont également signalé une baisse du glucose circulant, une meilleure tolérance au glucose et une amélioration de la sensibilité à l’insuline [ 24], bien que le mécanisme d’action des fibrates sur l’homéostasie du glucose reste flou.

Figure 3 Similitude structurelle et fonctionnelle entre lactisole, phénoxyherbicides et fibrates. A. Le récepteur T1R3 est inhibé par le sucrant inverse lactisole, certains herbicides de type phénoxy-auxinique, et des médicaments de type fibrates tels que le clofibrate. B. Il existe un recouvrement d’activité entre ces composés au niveau de leurs fonctions auxinique et antilipidémiante, respectivement.

Figure 3 Similitude structurelle et fonctionnelle entre lactisole, phénoxyherbicides et fibrates. A. Le récepteur T1R3 est inhibé par le sucrant inverse lactisole, certains herbicides de type phénoxy-auxinique, et des médicaments de type fibrates tels que le clofibrate. B. Il existe un recouvrement d’activité entre ces composés au niveau de leurs fonctions auxinique et antilipidémiante, respectivement.

Les phénoxyherbicides (2,4D ; 2,4DP ; MCPP ; 2,4,5T, Figure 3 ) sont une classe de composés organo-auxiniques largement utilisés en agriculture pour contrôler les mauvaises herbes à large feuillage [ 25]. Environ 25 000 tonnes (au moins) de phénoxyherbicides sont utilisés chaque année aux États-Unis, et le composé 2,4D représente 86 % de la consommation totale [ 26]. L’Environmental protection agency (EPA) a défini la toxicité aiguë par voie orale du 2,4DP comme étant légère, en se basant sur une DL50-rat^6, de 537 mg/kg. Cependant, l’absorption par le sol des phénoxyherbicides est faible, leur taux de lixiviation⁷ élevé, et leur potentiel de contamination des aliments et des nappes phréatiques existe.

Les fibrates et phénoxyherbicides semblent structurellement et, dans une certaine mesure, fonctionnellement, similaires. Par exemple, l’acide clofibrique (acide 2-[4-chlorophénoxy]-2-méthylpropanoïque), qui fait partie de la première génération de fibrates largement utilisée, a effectivement démontré une activité herbicide [ 27]. Réciproquement, certains phénoxyherbicides comme le 2,4D (acide 2,4-dichlorophénoxyacétique) et le MCPA (acide [4-chloro-2-méthylphénoxy]acétique) ont des effets antilipidémiants semblables, chez les rats, à ceux qu’entraîne un fibrate [ 28].

Nous avons pu montrer dans un travail récent que certains phénoxyherbicides et certains fibrates, en raison de leur similitude structurelle avec le lactisole, sont de robustes inhibiteurs des récepteurs T1R2/3 in vitro [ 29] (Figure 3). Ces composés sont capables d’inhiber, dans des cellules HEK (human embryonic kidney), l’activation des récepteurs T1R2/3 induite par le sucrant sucralose et par d’autres édulcorants et sucrants naturels. Pour visualiser cette inhibition, les cellules sont transfectées par une construction qui leur fait exprimer une protéine G chimérique, G16-gus44, composée de la protéine Gα16, ligand des RCPG, et des 44 acides aminés carboxy-terminaux de la gusducine, qui interagit avec les récepteurs T1R. Lors de l’activation de la voie de transduction par G16-gus44, une réponse calcique est induite, qui peut être détectée [29]. Il est donc possible de mesurer la réponse calcique lors de l’application de ces composés, phénoxyherbicides et fibrates, qui interagissent avec la partie transmembranaire de T1R3.

Un simple test gustatif in vivo a montré en outre que le médicament clofibrate a effectivement la capacité de bloquer la sensation du goût sucré (T1R2/3), mais aussi du goût umami (T1R1/3), comme on pouvait s’y attendre pour un ligand de T1R3. Comme nous l’avons décrit plus haut pour le lactisole, le clofibrate a aussi la propriété d’induire un arrière-goût doux, clairement sucré, après rinçage de la bouche à l’eau après son administration. Ainsi, ces herbicides et fibrates seraient donc, en toute rigueur, des sucrants inverses (agonistes inverses) plutôt que des antisucrants (antagonistes).

Les médicaments fibrates testés dans cette étude (clofibrate, bezafibrate) interagissent avec le récepteur cible PPAR-α [24] avec une affinité comparable (environ 50μM) à celle déterminée pour leur interaction avec le récepteur T1R2/3 [29] (Figure 3A). Sur la base de cette équivalence d’efficacité, les niveaux intestinaux et plasmatiques d’acide clofibrique atteints au cours d’un traitement systémique par les fibrates seraient donc suffisants non seulement pour activer efficacement les récepteurs PPAR, mais aussi pour bloquer efficacement les récepteurs T1R3. Les récepteurs T1R3 pourraient donc être une cible biologique primaire de certains fibrates chez l’homme et ainsi contribuer à certains de leurs effets sur le métabolisme des nutriments et de l’homéostasie du glucose (Figure 3B).

Quant aux phénoxyherbicides testés dans cette étude, ce sont des produits chimiques exclusivement dédiés à l’agriculture et au contrôle des mauvaises herbes. Cependant, certains d’entre eux ont une affinité pour le récepteur T1R3 humain supérieure à celle des fibrates, de l’ordre du μM (Figure 3C). De plus, comme le lactisole, ces molécules sont actives sur la forme humaine du récepteur T1R3 alors qu’elles sont totalement inactives sur les récepteurs T1R de souris et de rats, animaux de laboratoire généralement utilisés pour les études biologiques et toxicologiques. Il n’était donc pas pensable, jusqu’à ce jour, de pouvoir détecter des effets physiologiques sur les récepteurs cibles T1R dans les fonctions de nutrition et du métabolisme dans ces modèles animaux.

Le lien entre phénoxyherbicides et fibrates a été souligné récemment dans une étude écologique et sanitaire réalisée dans les États producteurs de blé aux États-Unis : elle décrit une incidence en baisse pour certaines maladies cardiovasculaires et un effet bénéfique sur le métabolisme des lipides dans les populations exposées [ 30]. Mais une augmentation significative dans l’incidence de diabète de type II a été rapportée. Un tableau typique de diabète de type II ne se voit qu’après un long délai pendant lequel s’installe progressivement une dérégulation de l’homéostasie glucidique. On ne peut donc pas exclure des effets sur la santé humaine de certains composés herbicides contemporains massivement utilisés dont l’effet aurait été sous-estimé dans les études animales. En effet, on s’intéresse de plus en plus aux conséquences sanitaires possibles des produits chimiques perturbant le système endocrinien : ces substances qui sont présentes dans notre environnement, dans les aliments et les produits de grande consommation, interfèrent avec la biosynthèse des hormones, le métabolisme ou sa régulation, et entraînent une déviation du contrôle de l’homéostasie normale ou de la reproduction [ 31]. L’exposition modérée mais cependant prolongée ou répétée, à des composés actifs sur T1R3 pourrait, par exemple au niveau intestinal, avoir des conséquences sur les paramètres de réactivité et de temporalité qui contrôlent la libération d’hormones. Des dérives métaboliques à long terme pourraient être induites par le dysfonctionnement des récepteurs T1R. Des recherches plus nombreuses sur le sujet, utilisant des modèles animaux humanisés pour ces récepteurs, apporteront une meilleure information et répondront à ces préoccupations.

Les composés antisucrants, qui agissent puissamment et sélectivement sur les récepteurs T1R comme antagonistes purs ou agonistes inverses, commencent à être identifiés et seront développés. Ces composés fourniront à l’avenir les outils nécessaires pour la recherche fondamentale sur les rôles multiples, et qui restent à définir, des récepteurs chémosenseurs de la famille T1R (Figure 2). De plus, certains composés antisucrants et leurs dérivés pourraient offrir une nouvelle piste thérapeutique, potentiellement complémentaire et/ou synergique des approches et cibles actuelles. On peut peut-être anticiper leur intérêt dans le traitement du syndrome métabolique, de l’obésité ou encore du diabète de type II.

L’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.

L’auteur remercie le Dr Vincent Vialou pour sa lecture et ses commentaires sur le manuscrit.